Хроническое воспаление может вызвать различные злокачественные опухоли, включая рак печени. Ранее считалось, что воспаление напрямую влияет на опухолевые клетки и стимулирует их дифференцировку, защищая их от гибели. Калифорнийский университет в Сан-Диего Майкл Карин и другие обнаружили, что хронический гепатит стимулирует рак печени, подавляя иммунный надзор. (Природа. 2017 ноября 08 г. doi: 10.1038 / Nature24302)
Recently, immunotherapy represented by immune checkpoint inhibitors and adoptive T-cell therapy has achieved great success in опухоль treatment. Prompt the significant effect of activated immune cells to eradicate tumors, but now we have not taken the role of immune surveillance or adaptive immunity in tumorigenesis seriously. This study provides the most powerful and direct evidence to support adaptive immunity to actively prevent рак печени.
Исследователи не использовали традиционную модель мышей, вызванную генными мутациями, а мышиную модель, полученную на основе естественного течения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Эта опухоль больше похожа на рак печени человека. НАСГ — хроническое прогрессирующее заболевание печени, вызванное накоплением жира в печени. Он может вызвать повреждение печени, фиброз и большое количество генных мутаций, приводящих к циррозу печени, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциноме.
Исследование показало, что мутации генов, связанные с НАСГ, могут стимулировать иммунную систему, включая цитотоксические Т-клетки, к распознаванию и атаке новых опухолевых клеток; однако у людей и мышей хронический гепатит также вызывает накопление иммуносупрессивных лимфоцитарных IgA+ клеток.
В битве двух иммунных клеток, IgA+-клеток и цитотоксических Т-клеток, побеждают иммуносупрессивные лимфоциты. Клетки IgA+ экспрессируют лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L1) и интерлейкин-10 и напрямую ингибируют гепатотоксичные CD8+ Т-лимфоциты через PD-L1. После подавления Т-клеток у мышей с хроническим гепатитом образуются и растут опухоли печени.
Кроме того, среди 15 мышей, лишенных противоопухолевых цитотоксических Т-клеток, у 27% мышей через 6 месяцев развились крупные опухоли печени, и ни у одной из мышей с цитотоксическими Т-клетками опухолей не было. У мышей без иммуносупрессивных лимфоцитов опухоль практически отсутствует, что позволяет предположить отсутствие IgA+-клеток, так что цитотоксические Т-клетки можно высвободить для завершения противоопухолевого эффекта.
PD-L1 побуждает иммуносупрессивные лимфоциты подавлять цитотоксические Т-клетки, обнажая слабость этого механизма действия. Когда исследователи использовали лекарства или генную инженерию для ингибирования PD-L1, клетки IgA+ удалялись из печени. Реактивированные токсичные Т-клетки играют роль в устранении опухолей. Это обеспечивает теоретическую поддержку блокирования PD-L1 с помощью препаратов-ингибиторов PD-1, которые могут вызвать регресс рака печени. Первый представитель этого класса препаратов, ниволумаб, недавно был одобрен для лечения распространенной гепатоцеллюлярной карциномы. Исследователи изучают, как клетки IgA+ агрегируются в печени, надеясь найти способы препятствовать накоплению или образованию этих клеток и предоставить новые идеи для профилактики или раннего лечения рака печени.
Ниволумаб компании Bristol-Myers Squibb (Ниволумаб, Опдиво) был одобрен FDA США в сентябре этого года для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой после лечения сорафенибом, став первым и единственным противоопухолевым иммунным препаратом, одобренным FDA по этому показанию.
В настоящее время ингибиторы PD-1, в том числе пембролизумаб (Кейтруда), Дурвалумаб (Имфинзи) от AstraZeneca, BeiGene BGB-A317, SHR-1210 от Hengrui и др. Клинические исследования по лечению рака печени продолжаются.
