Апрель 2022: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило Опдуалаг (ниволумаб и релатлимаб-рмбв), новая, первая в своем классе комбинация фиксированных доз ниволумаба и релатлимаба, вводимая в виде однократной внутривенной инфузии для лечения взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше с нерезектабельной или метастатической меланомой. Одобрение основано на исследовании фазы 047/2 RELATIVITY-3, в котором сравнивали Опдуалаг (n=355) с монотерапией ниволумабом (n=359) у 355 пациентов.
Исследование достигло своей основной конечной точки — выживаемости без прогрессирования (ВБП) и Опдуалаг более чем в два раза увеличил медиану ВБП по сравнению с ниволумабом монотерапия, 10.1 месяца (95% доверительный интервал [ДИ]: от 6.4 до 15.7) по сравнению с 4.6 месяца (95% ДИ: 3.4 до 5.6); (Отношение рисков [HR] 0.75; 95% ДИ: от 0.62 до 0.92, P= 0.0055).1 Ассоциация Опдуалаг профиль безопасности был аналогичен таковому для ниволумаба, о котором сообщалось ранее.1,2 Никаких новых явлений, связанных с безопасностью, не было выявлено при применении комбинации по сравнению с монотерапией ниволумабом.1,2 Нежелательные явления 3/4 степени, связанные с приемом лекарств, составили 18.9% в исследовании. Опдуалаг группе по сравнению с 9.7% в группе ниволумаба.2 Нежелательные явления, связанные с приемом препарата, приведшие к прекращению приема препарата, составили 14.6% в исследовании. Опдуалаг группе по сравнению с 6.7% в группе ниволумаба.2
«С момента одобрения первого ингибитора иммунных контрольных точек более 10 лет назад мы стали свидетелями того, как иммунотерапия, как отдельно, так и в сочетании, произвела революцию в лечении пациентов с прогрессирующей меланомой», — сказал Ф. Стивен Ходи, доктор медицинских наук, директор Центра меланомы. и Центр иммуноонкологии при Институте рака Дана-Фарбер.3 «Сегодняшнее одобрение имеет особое значение, поскольку оно представляет совершенно новую комбинацию двух иммунотерапий, которые могут действовать вместе, чтобы помочь улучшить противоопухолевый ответ, воздействуя на две разные иммунные контрольные точки — LAG-3 и PD-1».1,2
Опдуалаг связано со следующими предупреждениями и мерами предосторожности: тяжелые и фатальные иммуноопосредованные побочные реакции (IMAR), включая пневмонит, колит, гепатит, эндокринопатии, нефрит с почечной дисфункцией, дерматологические побочные реакции, миокардит и другие иммуноопосредованные побочные реакции; инфузионные реакции; осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК); и эмбрионально-фетальная токсичность.1 Пожалуйста, ознакомьтесь с важной информацией по безопасности ниже.
«Несмотря на то, что за последнее десятилетие мы добились большого прогресса в лечении распространенной меланомы, мы стремимся расширить возможности лечения двойной иммунотерапией для этих пациентов», — сказал Самит Хирават, главный медицинский директор подразделения глобальной разработки лекарств Bristol Myers Squibb.3 «Ингибирование LAG-3 релатлимабом в комбинации с фиксированной дозой ниволумаба представляет собой новый подход к лечению, основанный на нашем опыте предоставления пациентам инновационных вариантов иммунотерапии. Утверждение нового лекарства, которое включает наш третий отдельный ингибитор контрольных точек, знаменует собой важный шаг вперед, предоставляя пациентам больше возможностей, помимо монотерапии».
Ген активации лимфоцитов-3 (LAG-3) и запрограммированная смерть-1 (PD-1) представляют собой две различные ингибирующие иммунные контрольные точки, которые часто совместно экспрессируются на инфильтрирующих опухоль лимфоцитах, таким образом способствуя истощению Т-клеток, опосредованному опухолью.2 Комбинация ниволумаба (анти-PD-1) и релатлимаба (анти-LAG-3) приводит к повышенной активации Т-клеток по сравнению с активностью любого антитела по отдельности.1 Релатлимаб (в комбинации с ниволумабом) является первым антителом, блокирующим LAG-3, которое продемонстрировало положительный эффект в исследовании фазы 3.1 Это третий ингибитор контрольной точки (наряду с анти-PD-1 и анти-CTLA-4) для Bristol Myers Squibb.
«Сегодняшнее одобрение является захватывающей новостью и дает новую надежду сообществу меланомы. Доступность этой комбинации лечения может позволить пациентам получить потенциальную пользу от новой, первой в своем классе двойной иммунотерапии», — сказал Майкл Каплан, президент и главный исполнительный директор Альянса по исследованию меланомы.
Утвержденная FDA доза для взрослых пациентов и детей в возрасте 12 лет и старше с массой тела не менее 40 кг составляет 480 мг ниволумаба и 160 мг релатлимаба, вводимых внутривенно каждые четыре недели.1 Рекомендуемая доза для детей в возрасте 12 лет и старше с массой тела менее 40 кг и детей младше 12 лет не установлена.1
Это приложение было одобрено FDA в рамках пилотной программы Real-Time Oncology Review (RTOR), целью которой является обеспечение безопасных и эффективных методов лечения для пациентов как можно раньше.4 Проверка также проводилась в рамках инициативы FDA Project Orbis, что позволило провести одновременную проверку органами здравоохранения Австралии, Бразилии и Швейцарии, где заявка находится на рассмотрении.
О ОТНОСИТЕЛЬНОСТИ-047
RELATIVITY-047 — это глобальное рандомизированное двойное слепое исследование фазы 2/3, в котором оценивается комбинация фиксированных доз ниволумаба и релатлимаба по сравнению с монотерапией ниволумабом у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой, ранее не получавших лечения.1,2 В исследование не включались пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, заболеваниями, требующими системного лечения умеренными или высокими дозами кортикостероидов или иммунодепрессантов, увеальной меланомой и активными или нелечеными метастазами в головной мозг или лептоменингеальные метастазы.1 Первичной конечной точкой исследования является выживаемость без прогрессирования (ВБП), определяемая слепым независимым центральным обзором (BICR) с использованием критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST v1.1).1 Вторичными конечными точками являются общая выживаемость (ОВ) и частота объективных ответов (ЧОО).1 В общей сложности 714 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения комбинации фиксированных доз ниволумаба (480 мг) и релатлимаба (160 мг) или ниволумаба (480 мг) путем внутривенной инфузии каждые четыре недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.1
Выберите профиль безопасности из RELATIVITY-047
Побочные реакции, приводящие к постоянному прекращению приема Опдуалаг встречались у 18% больных.1Опдуалаг было прервано из-за нежелательной реакции у 43% пациентов.1 Серьезные побочные реакции возникали у 36% пациентов, получавших лечение. Опдуалаг.1 Наиболее частыми (≥1%) серьезными побочными реакциями были надпочечниковая недостаточность (1.4%), анемия (1.4%), колит (1.4%), пневмония (1.4%), острый инфаркт миокарда (1.1%), боль в спине (1.1%). ), диарея (1.1%), миокардит (1.1%) и пневмонит (1.1%).1 Смертельные побочные реакции произошли у трех (0.8%) пациентов, получавших Опдуалаг и включали гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, острый отек легких и пневмонит.1 Наиболее частыми (≥20%) побочными реакциями были скелетно-мышечная боль (45%), утомляемость (39%), сыпь (28%), зуд (25%) и диарея (24%).1 Ассоциация Опдуалаг профиль безопасности был аналогичен таковому для ниволумаба, о котором сообщалось ранее.1,2 Никаких новых явлений, связанных с безопасностью, не было выявлено при применении комбинации по сравнению с монотерапией ниволумабом.1,2 Нежелательные явления 3/4 степени, связанные с приемом лекарств, составили 18.9% в исследовании. Опдуалаг группе по сравнению с 9.7% в группе ниволумаба.2 Нежелательные явления, связанные с приемом препарата, приведшие к прекращению приема препарата, составили 14.6% в исследовании. Опдуалаг группе по сравнению с 6.7% в группе ниволумаба.2
О Меланоме
Меланома — это форма рака кожи, характеризующаяся неконтролируемым ростом пигмент-продуцирующих клеток (меланоцитов), расположенных в коже.5 Метастатическая меланома является самой смертельной формой заболевания и возникает, когда рак распространяется за пределы поверхности кожи в другие органы.5,6 За последние 30 лет заболеваемость меланомой неуклонно растет.5,6 По оценкам, в Соединенных Штатах на 99,780 год будет зарегистрировано около 7,650 2022 новых диагнозов меланомы и около XNUMX XNUMX связанных с ней смертей.5 Меланома в большинстве случаев поддается лечению на самых ранних стадиях; однако показатели выживаемости могут снижаться по мере прогрессирования заболевания.6
ИНДИКАЦИЯ OPDUALAG
Опдуалаг TM (ниволумаб и релатлимаб-rmbw) показан для лечения взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше с нерезектабельной или метастатической меланомой.
OPDUALAG ВАЖНАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПО БЕЗОПАСНОСТИ
Тяжелые и фатальные иммуноопосредованные побочные реакции
Перечисленные здесь иммуноопосредованные побочные реакции (IMAR) могут не включать все возможные тяжелые и фатальные иммуноопосредованные побочные реакции.
IMAR, которые могут быть тяжелыми или фатальными, могут возникать в любой системе органов или тканях. IMAR могут возникнуть в любое время после начала лечения блокирующими антителами LAG-3 и PD-1/PD-L1. Хотя IMAR обычно проявляются во время лечения, они также могут возникать после прекращения приема Опдуалага. Раннее выявление и лечение IMAR необходимы для обеспечения безопасного использования. Внимательно следите за пациентами на наличие симптомов и признаков, которые могут быть клиническими проявлениями основных IMAR. Оценивайте клинические биохимические показатели, включая ферменты печени, креатинин и функцию щитовидной железы на исходном уровне и периодически во время лечения. В случаях подозрения на IMAR начните соответствующее обследование, чтобы исключить альтернативную этиологию, включая инфекцию. Незамедлительно назначьте медицинское лечение, включая консультации специалистов, если это необходимо.
Приостановите прием Опдуалага или полностью прекратите его прием в зависимости от степени тяжести (см. раздел 2 «Способ применения и дозы» в прилагаемой «Полной информации о назначении»). В общем, если Опдуалаг требует прерывания или отмены, назначают системную терапию кортикостероидами (1-2 мг/кг/день преднизолона или эквивалент) до улучшения до 1 степени или менее. При улучшении до степени 1 или ниже начните постепенное снижение дозы кортикостероидов и продолжайте снижать дозу в течение как минимум 1 месяца. Рассмотрите назначение других системных иммунодепрессантов у пациентов, у которых IMAR не контролируется терапией кортикостероидами. Рекомендации по управлению токсичностью при побочных реакциях, которые не обязательно требуют системных стероидов (например, эндокринопатии и дерматологические реакции), обсуждаются ниже.
Иммуноопосредованный пневмонит
Опдуалаг может вызвать иммуноопосредованный пневмонит, который может привести к летальному исходу. У пациентов, получавших лечение другими антителами, блокирующими PD-1/PD-L1, частота развития пневмонита выше у пациентов, ранее получавших торакальное облучение. Иммуноопосредованный пневмонит возник у 3.7% (13/355) пациентов, получавших Опдуалаг, включая побочные реакции 3-й степени (0.6%) и 2-й степени (2.3%). Пневмонит привел к окончательной отмене Опдуалага у 0.8% и отмене Опдуалага у 1.4% пациентов.
Иммуноопосредованный колит
Опдуалаг может вызывать иммуноопосредованный колит, требующий применения кортикостероидов и не имеющий четкой альтернативной этиологии. Общим симптомом, включенным в определение колита, была диарея. Сообщалось о случаях цитомегаловирусной инфекции/реактивации у пациентов с резистентным к кортикостероидам иммуноопосредованным колитом. В случаях резистентного к кортикостероидам колита рассмотрите возможность повторного инфекционного обследования, чтобы исключить альтернативную этиологию.
Иммуноопосредованная диарея или колит возникали у 7% (24/355) пациентов, получавших Опдуалаг, включая побочные реакции 3-й степени (1.1%) и 2-й степени (4.5%). Колит привел к окончательной отмене Опдуалага у 2% и отмене Опдуалага у 2.8% пациентов.
Иммуноопосредованный гепатит
Опдуалаг может вызывать иммуноопосредованный гепатит, требующий применения кортикостероидов и не имеющий четкой альтернативной этиологии.
Иммуноопосредованный гепатит развился у 6% (20/355) пациентов, получавших Опдуалаг, включая побочные реакции 4 степени (0.6%), 3 степени (3.4%) и 2 степени (1.4%). Гепатит привел к окончательной отмене Опдуалага у 1.7% и отмене Опдуалага у 2.3% пациентов.
Иммуноопосредованные эндокринопатии
Опдуалаг может вызывать первичную или вторичную недостаточность надпочечников, гипофизит, нарушения функции щитовидной железы и сахарный диабет 1 типа, который может сопровождаться диабетическим кетоацидозом. Приостановите или полностью прекратите прием препарата Опдуалаг в зависимости от степени тяжести (см. раздел 2 «Дозировка и способ применения» в сопроводительной полной информации о назначении).
При надпочечниковой недостаточности 2 степени или выше начните симптоматическое лечение, включая заместительную гормональную терапию по клиническим показаниям. У пациентов, получавших Опдуалаг, надпочечниковая недостаточность возникала у 4.2% (15/355) пациентов, получавших Опдуалаг, включая побочные реакции 3-й степени (1.4%) и 2-й степени (2.5%). Надпочечниковая недостаточность привела к окончательной отмене Опдуалага у 1.1% и отмене Опдуалага у 0.8% пациентов.
Гипофизит может проявляться острыми симптомами, связанными с масс-эффектом, такими как головная боль, светобоязнь или дефекты поля зрения. Гипофизит может вызвать гипопитуитаризм; инициировать заместительную гормональную терапию по клиническим показаниям. Гипофизит наблюдался у 2.5% (9/355) пациентов, получавших Опдуалаг, включая побочные реакции 3-й степени (0.3%) и 2-й степени (1.4%). Гипофизит привел к окончательной отмене Опдуалага у 0.3% и отмене Опдуалага у 0.6% пациентов.
Тиреоидит может проявляться эндокринопатией или без нее. Гипотиреоз может следовать за гипертиреозом; инициировать заместительную гормональную терапию или медикаментозное лечение по клиническим показаниям. Тиреоидит развился у 2.8% (10/355) пациентов, получавших Опдуалаг, включая побочные реакции 2 степени (1.1%). Тиреоидит не приводил к окончательной отмене Опдуалага. Тиреоидит привел к отмене Опдуалага у 0.3% пациентов. Гипертиреоз наблюдался у 6% (22/355) пациентов, получавших Опдуалаг, включая побочные реакции 2 степени (1.4%). Гипертиреоз не приводил к окончательному прекращению приема Опдуалага. Гипертиреоз привел к отмене Опдуалага у 0.3% пациентов. Гипотиреоз возник у 17% (59/355) пациентов, получавших Опдуалаг, включая побочные реакции 2 степени (11%). Гипотиреоз привел к окончательной отмене Опдуалага у 0.3% и отмене Опдуалага у 2.5% пациентов.
Мониторинг пациентов для гипергликемии или других признаков и симптомов диабета; начать лечение инсулином по клиническим показаниям. Диабет развился у 0.3% (1/355) пациентов, получавших Опдуалаг, побочная реакция 3 степени (0.3%) и ни одного случая диабетического кетоацидоза. Диабет не приводил к окончательному прекращению или приостановке приема Опдуалага ни у одного пациента.
Иммуноопосредованный нефрит с нарушением функции почек
Опдуалаг может вызывать иммуноопосредованный нефрит, который определяется как требующий применения стероидов и не имеющий четкой этиологии. У пациентов, получавших Опдуалаг, иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек возникали у 2% (7/355) пациентов, включая побочные реакции 3-й степени (1.1%) и 2-й степени (0.8%). Иммуноопосредованный нефрит и почечная дисфункция привели к окончательной отмене Опдуалага у 0.8% и отмене Опдуалага у 0.6% пациентов.
Приостановите прием Опдуалага или полностью прекратите его прием в зависимости от степени тяжести (см. раздел 2 «Способ применения и дозы» в прилагаемой «Полной информации о назначении»).
Иммуноопосредованные нежелательные дерматологические реакции
Опдуалаг может вызывать иммуноопосредованную сыпь или дерматит, требующий применения стероидов и не имеющий четкой альтернативной этиологии. Эксфолиативный дерматит, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами, возникали при применении антител, блокирующих PD-1/L-1. Местные смягчающие средства и/или местные кортикостероиды могут быть достаточными для лечения легкой и умеренной неэксфолиативной сыпи.
Приостановите прием Опдуалага или полностью прекратите его прием в зависимости от степени тяжести (см. раздел 2 «Способ применения и дозы» в прилагаемой «Полной информации о назначении»).
Иммуноопосредованная сыпь наблюдалась у 9% (33/355) пациентов, включая побочные реакции 3-й степени (0.6%) и 2-й степени (3.4%). Иммуноопосредованная сыпь не приводила к окончательной отмене Опдуалага. Иммуноопосредованная сыпь привела к отмене Опдуалага у 1.4% пациентов.
Иммуноопосредованный миокардит
Опдуалаг может вызывать иммуноопосредованный миокардит, который определяется как требующий применения стероидов и не имеющий четкой альтернативной этиологии. Диагноз иммуноопосредованного миокардита требует высокой степени настороженности. Пациентов с сердечными или сердечно-легочными симптомами следует обследовать на предмет возможного миокардита. Если есть подозрение на миокардит, отмените дозу, немедленно начните высокие дозы стероидов (преднизолон или метилпреднизолон 1–2 мг/кг/день) и незамедлительно назначьте консультацию кардиолога с диагностическим обследованием. В случае клинического подтверждения окончательно прекратите прием Опдуалага при миокардите 2–4 степени.
Миокардит возник у 1.7% (6/355) пациентов, получавших Опдуалаг, включая побочные реакции 3-й степени (0.6%) и 2-й степени (1.1%). Миокардит привел к окончательной отмене Опдуалага у 1.7% пациентов.
Другие иммунные побочные реакции
Следующие клинически значимые IMAR возникали с частотой <1% (если не указано иное) у пациентов, получавших Опдуалаг или получавших другие антитела, блокирующие PD-1/PD-L1. Сообщалось о тяжелых или смертельных случаях некоторых из этих побочных реакций: Cсердечный/сосудистый: перикардит, васкулит; Нервная система: менингит, энцефалит, миелит и демиелинизация, миастенический синдром/миастения гравис (включая обострение), синдром Гийена-Барре, парез нервов, аутоиммунная невропатия; Глазной: могут возникнуть увеит, ирит и другие глазные воспалительные явления. Некоторые случаи могут быть связаны с отслойкой сетчатки. Возможны различные степени нарушения зрения, включая слепоту. Если увеит возникает в сочетании с другими IMAR, рассмотрите возможность синдрома Фогта-Коянаги-Харады, так как это может потребовать лечения системными стероидами для снижения риска необратимой потери зрения; желудочно-кишечный тракт: панкреатит, включая повышение уровня амилазы и липазы в сыворотке, гастрит, дуоденит; Скелетно-мышечная и соединительная ткань: миозит/полимиозит, рабдомиолиз (и связанные с ним последствия, включая почечную недостаточность), артрит, ревматическую полимиалгию; Эндокринная: гипопаратиреоз; Другое (гематологические/иммунные): гемолитическая анемия, апластическая анемия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром системной воспалительной реакции, гистиоцитарно-некротический лимфаденит (лимфаденит Кикучи), саркоидоз, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, отторжение трансплантата солидных органов.
Реакции, связанные с инфузией
Опдуалаг может вызывать тяжелые инфузионные реакции. Прекратите прием Опдуалага у пациентов с тяжелыми или опасными для жизни инфузионными реакциями. Прервите или замедлите скорость инфузии у пациентов с инфузионными реакциями легкой и средней степени тяжести. У пациентов, получавших Опдуалаг в виде 60-минутной внутривенной инфузии, инфузионные реакции возникали у 7% (23/355) пациентов.
Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)
Смертельные и другие серьезные осложнения могут возникнуть у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) до или после лечения антителами, блокирующими рецепторы PD-1/PD-L1. Осложнения, связанные с трансплантацией, включают сверхострую реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ), острую РТПХ, хроническую РТПХ, печеночную веноокклюзионную болезнь после кондиционирования пониженной интенсивности и фебрильный синдром, требующий применения стероидов (без установленной инфекционной причины). Эти осложнения могут возникнуть, несмотря на промежуточную терапию между блокадой PD-1/PD-L1 и аллогенной ТГСК.
Внимательно следите за пациентами на наличие признаков осложнений, связанных с трансплантацией, и незамедлительно вмешивайтесь. Рассмотрите преимущества и риски лечения антителами, блокирующими рецепторы PD-1/PD-L1, до или после аллогенной ТГСК.
Эмбрио-фетальная токсичность
Основываясь на механизме действия и данных исследований на животных, Опдуалаг может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Консультировать беременных женщин потенциального риска для плода. Рекомендуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом Опдуалаг в течение как минимум 5 месяцев после приема последней дозы препарата.
Кормление грудью
Нет данных о присутствии Опдуалага в материнском молоке, влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или влиянии на выработку молока. Поскольку ниволумаб и релатлимаб могут выделяться с грудным молоком, а также из-за возможности серьезных побочных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, пациенткам следует воздержаться от грудного вскармливания во время лечения препаратом Опдуалаг и в течение как минимум 5 месяцев после приема последней дозы.
Серьезные побочные реакции
В исследовании Relativity-047 фатальная побочная реакция возникла у 3 (0.8%) пациентов, получавших лечение Опдуалагом; они включали гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, острый отек легких и пневмонит. Серьезные побочные реакции наблюдались у 36% пациентов, получавших лечение Опдуалагом. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями, о которых сообщалось у ≥1% пациентов, принимавших Опдуалаг, были надпочечниковая недостаточность (1.4%), анемия (1.4%), колит (1.4%), пневмония (1.4%), острый инфаркт миокарда (1.1%), боль в спине (1.1%), диарея (1.1%), миокардит (1.1%) и пневмонит (1.1%).
Общие побочные реакции и лабораторные отклонения
Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось у ≥20% пациентов, получавших лечение Опдуалагом, были скелетно-мышечная боль (45%), утомляемость (39%), сыпь (28%), зуд (25%) и диарея (24%).
Наиболее частыми лабораторными отклонениями, которые наблюдались у ≥20% пациентов, получавших лечение Опдуалагом, были снижение гемоглобина (37%), снижение лимфоцитов (32%), повышение АСТ (30%), повышение АЛТ (26%) и снижение натрия (24%). %).
Пожалуйста, ознакомьтесь с полной информацией о назначении Опдуалага в США.
ОПДИВО + ЕРВОЙ ПОКАЗАНИЯ
ОПДИВО® (ниволумаб) в качестве единственного средства показан для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.
ОПДИВО® (ниволумаб), в сочетании с ЕрВОЙ® (ипилимумаб) показан для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.
ОПДИВО + ЕРВОЙ ВАЖНАЯ ИНФОРМАЦИЯ О БЕЗОПАСНОСТИ
Тяжелые и фатальные иммуноопосредованные побочные реакции
Перечисленные здесь иммуноопосредованные побочные реакции могут не включать все возможные тяжелые и фатальные иммуноопосредованные побочные реакции.
Иммуноопосредованные побочные реакции, которые могут быть тяжелыми или смертельными, могут возникать в любой системе органов или ткани. Хотя иммуноопосредованные побочные реакции обычно проявляются во время лечения, они также могут возникать после отмены OPDIVO или YERVOY. Раннее выявление и лечение необходимы для обеспечения безопасного использования OPDIVO и YERVOY. Следите за признаками и симптомами, которые могут быть клиническими проявлениями основных иммуноопосредованных побочных реакций. Оценивайте клинический химический состав, включая ферменты печени, уровень креатинина, адренокортикотропного гормона (АКТГ) и функцию щитовидной железы на исходном уровне и периодически во время лечения OPDIVO и перед каждой дозой YERVOY. В случае подозрения на иммуноопосредованные побочные реакции следует начать соответствующее обследование, чтобы исключить альтернативную этиологию, включая инфекцию. Незамедлительно установите медицинское руководство, включая, при необходимости, консультацию специалиста.
Воздержитесь от приема OPDIVO и YERVOY или отмените его навсегда в зависимости от степени тяжести (см. Раздел 2 «Дозировка и введение» в прилагаемой полной информации по назначению). Как правило, если требуется прерывание или прекращение приема OPDIVO или YERVOY, назначают системную терапию кортикостероидами (от 1 до 2 мг / кг / день преднизона или его эквивалента) до улучшения до 1 степени или ниже. При улучшении до 1 степени или ниже начните постепенное снижение дозы кортикостероидов и продолжайте снижение в течение как минимум 1 месяца. Рассмотрите возможность назначения других системных иммунодепрессантов пациентам, чьи иммуноопосредованные побочные реакции не контролируются кортикостероидной терапией. Руководящие принципы управления токсичностью для побочных реакций, которые не обязательно требуют системных стероидов (например, эндокринопатии и дерматологические реакции), обсуждаются ниже.
Иммуноопосредованный пневмонит
ОПДИВО и ЕРВОЙ могут вызывать иммуноопосредованный пневмонит. Частота пневмонита выше у пациентов, ранее получавших торакальное облучение. У пациентов, получавших монотерапию OPDIVO, иммуноопосредованный пневмонит возникал у 3.1% (61/1994) пациентов, включая 4-ю степень (<0.1%), 3-ю степень (0.9%) и 2-ю степень (2.1%).
У пациентов, получавших ОПДИВО 1 мг/кг с ЕРВОЕМ 3 мг/кг каждые 3 недели, иммуноопосредованный пневмонит развился у 7% (31/456) пациентов, включая 4-ю степень (0.2%), 3-ю степень (2.0%) и 2 класс (4.4%).
Иммуноопосредованный колит
ОПДИВО и ЕРВОЙ могут вызывать иммуноопосредованный колит, который может привести к летальному исходу. Общим симптомом, включенным в определение колита, была диарея. Сообщалось о случаях инфицирования/реактивации цитомегаловируса (ЦМВ) у пациентов с резистентным к кортикостероидам иммуноопосредованным колитом. В случаях резистентного к кортикостероидам колита рассмотрите возможность повторного инфекционного обследования, чтобы исключить альтернативную этиологию. У пациентов, получавших монотерапию ОПДИВО, иммуноопосредованный колит развился у 2.9% (58/1994) пациентов, включая 3-ю степень (1.7%) и 2-ю степень (1%). У пациентов, получавших ОПДИВО 1 мг/кг с ЕРВОЕМ 3 мг/кг каждые 3 недели, иммуноопосредованный колит развился у 25% (115/456) пациентов, в том числе 4 степени (0.4%), 3 степени (14%) и степени 2 (8%).
Иммуноопосредованный гепатит и гепатотоксичность
ОПДИВО и ЕРВОЙ могут вызывать иммуноопосредованный гепатит. У пациентов, получавших монотерапию OPDIVO, иммуноопосредованный гепатит развился у 1.8% (35/1994) пациентов, включая 4-ю степень (0.2%), 3-ю степень (1.3%) и 2-ю степень (0.4%). У пациентов, получавших ОПДИВО 1 мг/кг с ЕРВОЕМ 3 мг/кг каждые 3 недели, иммуноопосредованный гепатит развился у 15% (70/456) пациентов, включая 4-ю степень (2.4%), 3-ю степень (11%) и 2 класс (1.8%).
Иммуноопосредованные эндокринопатии
OPDIVO и YERVOY могут вызывать первичную или вторичную надпочечниковую недостаточность, иммуноопосредованный гипофизит, иммуноопосредованные заболевания щитовидной железы и сахарный диабет 1 типа, который может проявляться диабетическим кетоацидозом. Не принимайте OPDIVO и YERVOY в зависимости от степени тяжести (см. Раздел 2 «Дозировка и способ применения» в прилагаемой полной информации по назначению). При недостаточности надпочечников 2 степени или выше начать симптоматическое лечение, включая заместительную гормональную терапию по клиническим показаниям. Гипофизит может проявляться острыми симптомами, связанными с масс-эффектом, такими как головная боль, светобоязнь или дефекты поля зрения. Гипофизит может вызвать гипопитуитаризм; начать заместительную гормональную терапию по клиническим показаниям. Тиреоидит может проявляться как с эндокринопатией, так и без нее. Гипотиреоз может следовать за гипертиреозом; начать заместительную гормональную терапию или лечение в соответствии с клиническими показаниями. Наблюдать за пациентами на предмет гипергликемии или других признаков и симптомов диабета; начать лечение инсулином по клиническим показаниям.
У пациентов, получавших монотерапию ОПДИВО, надпочечниковая недостаточность возникала в 1% (20/1994), в том числе 3 степени (0.4%) и 2 степени (0.6%). У пациентов, получавших ОПДИВО 1 мг/кг с ЕРВОЕМ 3 мг/кг каждые 3 недели надпочечниковая недостаточность имела место у 8% (35/456), включая 4-ю степень (0.2%), 3-ю степень (2.4%) и 2-ю степень (4.2%). У пациентов, получавших ОПДИВО 1 мг/кг с ЕРВОЕМ 3 мг/кг каждые 3 недели, надпочечниковая недостаточность возникала у 8% (35/456), в том числе 4 степени (0.2%), 3 степени (2.4%) и 2 степени (4.2). %).
У пациентов, получавших монотерапию ОПДИВО, гипофизит возник у 0.6% (12/1994 г.) пациентов, в том числе 3-й степени (0.2%) и 2-й степени (0.3%). У пациентов, получавших OPDIVO 1 мг/кг с YERVOY 3 мг/кг каждые 3 недели, гипофизит развился у 9% (42/456), в том числе 3 степени (2.4%) и 2 степени (6%).
У пациентов, получавших монотерапию ОПДИВО, тиреоидит развился у 0.6% (12/1994) пациентов, в том числе 2 степени (0.2%).
У пациентов, получавших монотерапию ОПДИВО, гипертиреоз возникал у 2.7% (54/1994) пациентов, включая 3-ю степень (<0.1%) и 2-ю степень (1.2%). У пациентов, получавших OPDIVO 1 мг/кг с YERVOY 3 мг/кг каждые 3 недели, гипертиреоз развился у 9% (42/456) пациентов, включая 3-ю степень (0.9%) и 2-ю степень (4.2%).
У пациентов, получавших монотерапию ОПДИВО, гипотиреоз возникал у 8% (163/1994) пациентов, в том числе 3-й степени (0.2%) и 2-й степени (4.8%). У пациентов, получавших OPDIVO 1 мг/кг с YERVOY 3 мг/кг каждые 3 недели, гипотиреоз развился у 20% (91/456) пациентов, включая 3-ю степень (0.4%) и 2-ю степень (11%).
У пациентов, получавших монотерапию ОПДИВО, сахарный диабет возник у 0.9% (17/1994) пациентов, в том числе 3-й степени (0.4%) и 2-й степени (0.3%), а также 2 случая диабетического кетоацидоза.
Иммуноопосредованный нефрит с нарушением функции почек
ОПДИВО и ЕРВОЙ могут вызывать иммуноопосредованный нефрит. У пациентов, получавших монотерапию OPDIVO, иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек возникали у 1.2% (23/1994) пациентов, включая 4-ю степень (<0.1%), 3-ю степень (0.5%) и 2-ю степень (0.6%).
Иммуноопосредованные нежелательные дерматологические реакции
OPDIVO может вызвать иммуноопосредованную сыпь или дерматит. Эксфолиативный дерматит, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и лекарственную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), возник при применении блокирующих антител PD-1 / PD-L1. Местные смягчающие средства и / или местные кортикостероиды могут быть адекватными для лечения неэксфолиативной сыпи от легкой до умеренной.
ЕРВОЙ может вызывать иммуноопосредованную сыпь или дерматит, включая буллезный и эксфолиативный дерматит, ССД, ТЭН и ДРЕСС. Местные смягчающие средства и/или местные кортикостероиды могут быть достаточными для лечения небуллезной/эксфолиативной сыпи легкой и средней степени тяжести.
Воздержитесь от приема OPDIVO и YERVOY или отмените его навсегда в зависимости от степени тяжести (см. Раздел 2 «Дозировка и введение» в прилагаемой полной информации по назначению).
У пациентов, получавших монотерапию OPDIVO, иммуноопосредованная сыпь возникала у 9% (171/1994) пациентов, включая 3-ю степень (1.1%) и 2-ю степень (2.2%). У пациентов, получавших OPDIVO 1 мг/кг с ЕРВОЕМ 3 мг/кг каждые 3 недели, иммуноопосредованная сыпь возникала у 28% (127/456) пациентов, включая 3-ю степень (4.8%) и 2-ю степень (10%).
Другие иммунные побочные реакции
Следующие клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные реакции возникали с частотой <1% (если не указано иное) у пациентов, получавших монотерапию ОПДИВО или ОПДИВО в комбинации с ЕРВОЕМ, или сообщалось о применении других блокаторов PD-1/PD-L1. антитела. Сообщалось о тяжелых или смертельных случаях некоторых из этих побочных реакций: сердечно-сосудистые: миокардит, перикардит, васкулит; нервная система: менингит, энцефалит, миелит и демиелинизация, миастенический синдром/миастения (в т.ч. обострение), синдром Гийена-Барре, парез нервов, аутоиммунная невропатия; глазной: могут возникнуть увеит, ирит и другие глазные воспалительные явления; желудочно-кишечный тракт: панкреатит с повышением уровня амилазы и липазы в сыворотке, гастрит, дуоденит; опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миозит/полимиозит, рабдомиолиз и связанные с ним осложнения, включая почечную недостаточность, артрит, ревматическую полимиалгию; эндокринный: гипопаратиреоз; другие (гематологические/иммунные): гемолитическая анемия, апластическая анемия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ), синдром системной воспалительной реакции, гистиоцитарно-некротический лимфаденит (лимфаденит Кикучи), саркоидоз, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, отторжение трансплантата солидных органов.
Помимо перечисленных выше иммуноопосредованных нежелательных реакций, в клинических исследованиях монотерапии ЕРВОЙ или в комбинации с ОПДИВО следующие клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные реакции, некоторые из которых имели летальный исход, наблюдались у <1% пациентов, если не указано иное: нервная система: аутоиммунная невропатия (2%), миастенический синдром/тяжелая миастения, двигательная дисфункция; сердечно-сосудистые: ангиопатия, височный артериит; глазной: блефарит, эписклерит, орбитальный миозит, склерит; желудочно-кишечный тракт: панкреатит (1.3%); другие (гематологические/иммунные): конъюнктивит, цитопения (2.5%), эозинофилия (2.1%), мультиформная эритема, гиперчувствительный васкулит, нейросенсорная тугоухость, псориаз.
Некоторые случаи окулярной IMAR могут быть связаны с отслойкой сетчатки. Могут возникать различные степени нарушения зрения, включая слепоту. Если увеит возникает в сочетании с другими иммуноопосредованными побочными реакциями, подумайте о синдроме Фогта-Коянаги-Харада, который наблюдался у пациентов, получающих OPDIVO и YERVOY, так как это может потребовать лечения системными кортикостероидами для снижения риска постоянного зрения. потеря.
Реакции, связанные с инфузией
ОПДИВО и ЕРВОЙ могут вызывать тяжелые инфузионные реакции. Прекратите прием ОПДИВО и ЕРВОЙ у пациентов с тяжелыми (степень 3) или опасными для жизни (степень 4) инфузионными реакциями. Прервите или замедлите скорость инфузии у пациентов с легкими (степень 1) или умеренными (степень 2) реакциями, связанными с инфузией.
У пациентов, получавших монотерапию ОПДИВО в виде 60-минутной инфузии, инфузионные реакции возникали у 6.4% (127/1994) пациентов. В отдельном исследовании, в котором пациенты получали монотерапию OPDIVO в виде 60-минутной инфузии или 30-минутной инфузии, инфузионные реакции возникали у 2.2% (8/368) и 2.7% (10/369) пациентов соответственно. Кроме того, у 0.5% (2/368) и 1.4% (5/369) пациентов, соответственно, наблюдались побочные реакции в течение 48 часов после инфузии, которые приводили к задержке введения дозы, окончательному прекращению или приостановке приема OPDIVO.
У пациентов с меланомой, получавших ОПДИВО 1 мг/кг с ЕРВОЕМ 3 мг/кг каждые 3 недели, инфузионные реакции возникали у 2.5% (10/407) пациентов.
Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Смертельные и другие серьезные осложнения могут возникнуть у пациентов, получивших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) до или после лечения OPDIVO или YERVOY. Осложнения, связанные с трансплантацией, включают острейшую болезнь трансплантат против хозяина (GVHD), острую GVHD, хроническую GVHD, веноокклюзионную болезнь печени (VOD) после кондиционирования с пониженной интенсивностью и фебрильный синдром, требующий стероидов (без установленной инфекционной причины). Эти осложнения могут возникать, несмотря на промежуточную терапию OPDIVO или YERVOY и аллогенную ТГСК.
Внимательно следите за пациентами, чтобы убедиться в наличии осложнений, связанных с трансплантацией, и незамедлительно вмешайтесь. Рассмотрите преимущества и риски лечения OPDIVO и YERVOY до или после аллогенной ТГСК.
Эмбрио-фетальная токсичность
Основываясь на механизме действия и результатах исследований на животных, ОПДИВО и ЕРВОЙ могут причинить вред плоду при введении беременной женщине. Эффекты ЕРВОЙ, вероятно, будут сильнее во втором и третьем триместрах беременности. Сообщите беременным женщинам о потенциальном риске для плода. Посоветуйте женщинам репродуктивного потенциала использовать эффективные методы контрацепции во время лечения ОПДИВО и ЕРВОЙ и в течение как минимум 5 месяцев после приема последней дозы.
Увеличение смертности у пациентов с множественной миеломой при добавлении OPDIVO к аналогу талидомида и дексаметазону
В рандомизированных клинических испытаниях с участием пациентов с множественной миеломой добавление OPDIVO к аналогу талидомида плюс дексаметазон приводило к увеличению смертности. Лечение пациентов с множественной миеломой блокирующими антителами PD-1 или PD-L1 в сочетании с аналогом талидомида плюс дексаметазон не рекомендуется вне контролируемых клинических испытаний.
Кормление грудью
Нет данных о присутствии OPDIVO или YERVOY в материнском молоке, их влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или влиянии на производство молока. Из-за возможности серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, советуйте женщинам не кормить грудью во время лечения и в течение 5 месяцев после последней дозы.
Серьезные побочные реакции
В Checkmate 037 серьезные побочные реакции возникали у 41% пациентов, получавших OPDIVO (n = 268). Побочные реакции 3-й и 4-й степени тяжести наблюдались у 42% пациентов, получавших ОПДИВО. Наиболее частыми побочными реакциями 3-й и 4-й степени тяжести, о которых сообщалось у 2-5% пациентов, получавших OPDIVO, были боль в животе, гипонатриемия, повышение уровня аспартатаминотрансферазы и повышение уровня липазы. В Checkmate 066 серьезные побочные реакции возникли у 36% пациентов, получавших OPDIVO (n = 206). Побочные реакции 3-й и 4-й степени тяжести наблюдались у 41% пациентов, получавших ОПДИВО. Наиболее частыми побочными реакциями 3-й и 4-й степени тяжести, о которых сообщалось у ≥2% пациентов, получавших OPDIVO, были повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (3.9%) и диарея (3.4%). В Checkmate 067 серьезные побочные реакции (74% и 44%), побочные реакции, приводящие к полному прекращению приема препарата (47% и 18%) или задержке дозирования (58% и 36%), а также побочные реакции 3 или 4 степени (72%). и 51%) все чаще возникали в группе OPDIVO plus YERVOY (n=313) по сравнению с группой OPDIVO (n=313). Наиболее частыми (≥10%) серьезными побочными реакциями в группах ОПДИВО плюс ЕРВОЙ и ОПДИВО, соответственно, были диарея (13% и 2.2%), колит (10% и 1.9%) и лихорадка (10% и 1.0%). %).
Общие побочные реакции
В исследовании Checkmate 037 наиболее частой побочной реакцией (≥20%), о которой сообщалось при применении OPDIVO (n=268), была сыпь (21%). В исследовании Checkmate 066 наиболее частыми побочными реакциями (≥20%), о которых сообщалось при применении OPDIVO (n=206) по сравнению с дакарбазином (n=205), были утомляемость (49% против 39%), скелетно-мышечная боль (32% против 25%), сыпь. (28% против 12%) и зуд (23% против 12%). В исследовании Checkmate 067 наиболее частыми (≥20%) побочными реакциями в группе ОПДИВО плюс ЕРВОЙ (n=313) были утомляемость (62%), диарея (54%), сыпь (53%), тошнота (44%), лихорадка (40%), зуд (39%), скелетно-мышечная боль (32%), рвота (31%), снижение аппетита (29%), кашель (27%), головная боль (26%), одышка (24%), инфекция верхних дыхательных путей (23%), артралгия (21%) и повышение активности трансаминаз (25%). В исследовании Checkmate 067 наиболее частыми (≥20%) побочными реакциями в группе OPDIVO (n=313) были утомляемость (59%), сыпь (40%), костно-мышечная боль (42%), диарея (36%), тошнота. (30%), кашель (28%), зуд (27%), инфекция верхних дыхательных путей (22%), снижение аппетита (22%), головная боль (22%), запор (21%), артралгия (21%) и рвота (20%).
Пожалуйста, ознакомьтесь с полной информацией о назначении препаратов ОПДИВО и ЕРВОЙ в США.
Бристоль Майерс Сквибб: создание лучшего будущего для людей с раком
Бристол Майерс Сквибб вдохновлен единой целью - изменить жизнь пациентов с помощью науки. Цель исследования рака, проводимого компанией, - предоставить лекарства, которые улучшат и улучшат здоровье каждого пациента, а также сделают возможным излечение. Опираясь на наследие широкого спектра онкологических заболеваний, которые изменили ожидания в отношении выживания для многих, исследователи Bristol Myers Squibb исследуют новые рубежи в персонализированной медицине и с помощью инновационных цифровых платформ превращают данные в идеи, которые позволяют им сосредоточиться. Глубокий научный опыт, передовые возможности и платформы для открытий позволяют компании взглянуть на рак со всех сторон. Рак может безжалостно влиять на многие аспекты жизни пациента, и Bristol Myers Squibb стремится принимать меры для решения всех аспектов лечения, от диагностики до выживания. Потому что, будучи лидером в области лечения рака, Бристол Майерс Сквибб работает над тем, чтобы дать всем больным раком возможность иметь лучшее будущее.
О поддержке доступа пациентов Bristol Myers Squibb
Bristol Myers Squibb по-прежнему стремится оказывать помощь, чтобы онкологические больные, нуждающиеся в наших лекарствах, могли получить к ним доступ и ускорить лечение.
Поддержка доступа к BMS®, программа доступа и возмещения расходов пациентов Bristol Myers Squibb, разработана, чтобы помочь соответствующим пациентам инициировать и поддерживать доступ к лекарствам BMS во время их лечения. BMS Access Support предлагает изучение льгот, помощь в предварительном разрешении, а также помощь в доплате для соответствующих критериям пациентов с коммерческой страховкой. Дополнительную информацию о нашей поддержке доступа и возмещении расходов можно получить, позвонив в службу поддержки доступа BMS по телефону 1-800-861-0048 или посетив сайт www.bmsaccesssupport.com.
О сотрудничестве Bristol Myers Squibb и Ono Pharmaceutical
В 2011 году, заключив соглашение о сотрудничестве с Ono Pharmaceutical Co., Bristol Myers Squibb расширила свои территориальные права на разработку и коммерциализацию Опдиво во всем мире, за исключением Японии, Южной Кореи и Тайваня, где Оно в то время сохранило все права на комплекс. 23 июля 2014 года Оно и Bristol Myers Squibb еще больше расширили соглашение о стратегическом сотрудничестве компаний для совместной разработки и коммерциализации множественных иммунотерапевтических препаратов – как отдельных препаратов, так и комбинированных схем – для пациентов с раком в Японии, Южной Корее и Тайване.
О компании Bristol Myers Squibb
Bristol Myers Squibb — глобальная биофармацевтическая компания, миссия которой — открывать, разрабатывать и поставлять инновационные лекарства, помогающие пациентам победить серьезные заболевания.
Celgene и Juno Therapeutics являются дочерними компаниями, находящимися в полной собственности Bristol-Myers Squibb Компания. В некоторых странах за пределами США, в соответствии с местным законодательством, Celgene и Juno Therapeutics именуются как Celgene, компания Bristol Myers Squibb, а Juno Therapeutics, компания Bristol Myers Squibb.
Предостерегающее заявление в отношении прогнозных заявлений
Этот пресс-релиз содержит «прогнозные заявления» по смыслу Закона о реформе судебного разбирательства по частным ценным бумагам от 1995 года в отношении, среди прочего, исследований, разработок и коммерциализации фармацевтической продукции. Все заявления, которые не являются заявлениями об исторических фактах, являются или могут считаться прогнозными заявлениями. Такие прогнозные заявления основаны на текущих ожиданиях и прогнозах относительно наших будущих финансовых результатов, целей, планов и задач и связаны с неотъемлемыми рисками, предположениями и неопределенностями, включая внутренние или внешние факторы, которые могут задержать, отклонить или изменить любой из них в следующем несколько лет, которые трудно предсказать, могут быть вне нашего контроля и могут привести к тому, что наши будущие финансовые результаты, цели, планы и задачи будут существенно отличаться от тех, которые выражены или подразумеваются в заявлениях. Эти риски, предположения, неопределенности и другие факторы включают, среди прочего,TM (ниволумаб и релатлимаб-рмбв) будут коммерчески успешными для показаний, описанных в этом пресс-релизе, любые разрешения на продажу, если они будут предоставлены, могут иметь значительные ограничения на их использование, и что дальнейшее одобрение такого продукта-кандидата для таких показаний, описанных в этом пресс-релизе выпуск может зависеть от проверки и описания клинических преимуществ в подтверждающих исследованиях. Никакие прогнозные заявления не могут быть гарантированы. Прогнозные заявления в этом пресс-релизе следует оценивать вместе со многими рисками и неопределенностями, которые влияют на бизнес и рынок Bristol Myers Squibb, особенно те, которые указаны в предупредительном заявлении и обсуждении факторов риска в годовом отчете Bristol Myers Squibb по форме 10-K для год, закончившийся 31 декабря 2021 г., согласно нашим последующим квартальным отчетам по форме 10-Q, текущим отчетам по форме 8-K и другим документам, поданным в Комиссию по ценным бумагам и биржам. Заявления прогнозного характера, включенные в этот документ, сделаны только на дату этого документа, и, если иное не требуется применимым законодательством, Bristol Myers Squibb не берет на себя никаких обязательств по публичному обновлению или пересмотру любого заявления прогнозного характера, будь то в результате новая информация, будущие события, изменившиеся обстоятельства или иное.
Рекомендации
- Опдуалаг Прописная информация. Опдуалаг Информация о продукте в США. Последнее обновление: март 2022 г. Принстон, штат Нью-Джерси: компания Bristol-Myers Squibb.
- Тауби Х.А., Шадендорф Д., Липсон Э.Дж. и соавт. Релатлимаб и ниволумаб по сравнению с ниволумабом при нелеченой распространенной меланоме. N Engl J Med. 2022; 386: 24-34.
- Ходи Ф.С., Чиарион-Силени В., Гонсалес Р. и др. Ниволумаб плюс ипилимумаб или только ниволумаб по сравнению с монотерапией ипилимумабом при распространенной меланоме (CheckMate 067): 4-летние результаты многоцентрового рандомизированного исследования фазы 3. Ланцет Онкол. 2018;19(11): 1480-1492.
- Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Пилотная программа обзора онкологии в режиме реального времени.
