Cancerul pulmonar cu celule mici și metastaza creierului
Previously, non-small cell lung cancer (NSCLC) brain metastases had a poor prognosis, with a median survival time of 7 months. But tumor-specific mutations have triggered a wave of targeted therapies for these brain metastases and can improve overall survival time. ALK rearrangement can be seen in about 2%–7% of NSCLC, so it has become a therapeutic target for advanced NSCLC. Professors Zhang Isabella and Lu Bo from the United States recently published a related review in The Lancetonology, which is now introduced as follows:.
Crizotinib is the first approved anti-ALK tyrosine kinase inhibitor after showing excellent comprehensive effects, but this effect has not been translated into the control of intracranial lesions. The central nervous system (CNS) is a common site of involvement in disease progression. Up to 60% of patients will experience metastasis at this site during treatment with crizotinib: this is due to poor intracranial penetration of the drug and the inherent resistance of the tumoare mecanism.
Inhibitorii ALK din a doua generație controlează mai bine leziunile intracraniene, dar sunt inconsistente, ceea ce ne impune să explorăm alte opțiuni de tratament. Acest articol este o trecere în revistă a rolului ALK în metastazele SNC, terapia ALK orientată a leziunilor intracraniene și rezistența la tratamentele actuale.
Rolul barierei hematoencefalice
Bariera hematoencefalică protejează creierul de penetrarea substanțelor toxice, dar îngreunează, de asemenea, medicația sistemică să ajungă la parenchimul creierului. Din perspectiva blocării, bariera hematoencefalică are mai multe caracteristici: de exemplu, conexiunea strânsă continuă dintre celulele endoteliale și structura complexă de susținere, inclusiv pericite și astrocite, poate regla bariera hematoencefalică prin permeabilitatea paracrină; rezistență ridicată, de aproximativ 100 de ori mai mare decât cea a capilarelor periferice, blocând selectiv unele molecule polare.
O parte din tratamentul sistemic care traversează bariera hematoencefalică este expulzat de transportorii de eflux. Cei mai comuni transportori de eflux sunt glicoproteina P, proteina 1-6 cu rezistență la multe medicamente, ABCG2.
In the case of metastasis, the integrity of the blood-brain barrier is impaired. At this time, the vascular structure there is more like the vascular structure of the tumor-originating tissue, and the damaged tight junction appears as a highly permeable vasculature. Strategies for increasing the permeability of the blood-brain barrier include physically destroying its barrier through radiotherapy, hypertonic agents, high-intensity beam ultrasound, and bradykinin analogs.
More targeted programs related to ALK inhibitors can inhibit the drug from pumping out and more efficiently transport it to brain parenchyma and tumor cells.
Rearanjare ALK
Translocațiile legate de gena ALK pot fi găsite în aproximativ 2-7% din NSCLC, cea mai frecventă fiind translocația EML4-ALK. Rearanjarea duce la autofosforilare și activarea continuă a ALK, activând astfel cascada de semnalizare RAS și PI3K (vezi inserția). Activarea RAS poate duce la caracteristici tumorale mai agresive și prognostic clinic mai prost.
ALK rearrangement of cancer pulmonar cu celule mici targeted therapy mechanism. It can directly target ALK rearrangement proteins (such as LDK378, X396, CH5424802); in addition, it can target upstream effectors (such as EGFR), or downstream pathways (such as PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) to inhibit cell cycle progression, survival, proliferation, and vascularization; it can target DNA repair; it can also target protein formation that stimulates cell growth (eg, EGFR ligands, VEGF).
Similar to patients with EGFR mutations, patients with ALK rearrangement may be younger, smoke less or not smoke than wild-type patients, and almost all are adenocarcinoma-type NSCLC.
Mai multe studii au evaluat semnificația prognostică a rearanjării ALK în NSCLC, dar rezultatele sunt mixte. Studiile au arătat că NSCLC rearanjat ALK dublează riscul de progresie sau recurență a bolii la 5 ani și promovează metastaze multiple. Pacienții cu rearanjare ALK au mai multe metastaze atunci când sunt diagnosticați, iar riscul de metastazare la nivelul pericardului, pleurei și ficatului este mai mare. Există, de asemenea, studii care susțin că rearanjarea ALK și pacienții de tip sălbatic sunt similari în ceea ce privește recidiva, supraviețuirea fără boală și supraviețuirea generală; există, de asemenea, studii care arată că rearanjarea ALK îmbunătățește supraviețuirea generală la pacienții cu NSCLC în stadiul I-III.
As for whether ALK rearrangement NSCLC is more likely to be transferred to the brain, the data is highly variable. Studies have found that 3% of patients with NSCLC brain metastasis can see ALK translocation and 11% can see amplification. This study shows that the copy number of ALK gene in metastasis tends to increase, which may be due to the selective advantage of ALK translocation tumor cells during metastasis.
Rolul crizotinibului în metastaza creierului
Crizotinibul Pfizer este un inhibitor de molecule mici, aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru progresia de rearanjare ALK NSCLC, vizând tirozin kinazele ALK, MET și ROS. Prin inhibarea tirozin kinazelor ALK și MET, crizotinibul poate inhiba fosforilarea tirozinei ALK activat.
A number of studies including comparing crizotinib with standard chemotherapy regimens for patients with advanced progressive ALK rearranged NSCLC have shown that the former has better progression-free survival, tumor efficiency, and overall quality of life. Other studies have shown that the overall objective intracranial effective rate and disease control rate of crizotinib at 12 weeks were 18% and 56%, respectively; the median time of intracranial progression after application of this drug in previously untreated patients was 7 Months. The control of intracranial lesions at 12 weeks was close to that of systemic lesions.
Eficacitatea generală și durata controlului pacienților care au fost supuși anterior radioterapiei intracraniene s-au îmbunătățit. Rata efectivă intracraniană globală a fost de 33%, rata de control al bolii la 12 săptămâni a fost de 62%, iar timpul mediu până la progresie a fost de 13.2 luni. Este important ca pacienții care continuă să utilizeze crizotinib să fi progresat, dar durata lor globală de supraviețuire este mai mare decât cei care nu au continuat să utilizeze medicamentul în timpul progresiei.
Recent, crizotinibul ca studiu de fază 3 de primă linie a inclus 79 de pacienți care au fost supuși anterior radioterapiei pentru metastaze cerebrale și au constatat că timpul mediu pentru progresia intracraniană a fost echivalent cu grupul de chimioterapie. Punctul important al acestui studiu este că toți pacienții au fost tratați mai întâi cu radioterapie, iar studiul anterior PROFIL a arătat că radioterapia poate îmbunătăți eficacitatea și, prin urmare, a subliniat excesiv efectul intracranian cauzat de crizotinib singur.
Related knowledge about ALK rearrangement brain metastasis comes from case reports and subgroup analysis of clinical trials. When analyzing these data, it is important to judge the characteristics of the patients as described in the case report, because many studies have included various cases without distinction: symptomatic and asymptomatic metastases, pre-treatment Multiple treatments such as radiotherapy, different medications, and different follow-ups. In the study of second-generation ALK inhibitors, it is also necessary to distinguish whether crizotinib has been used before.
Datele indică faptul că eficacitatea intracraniană a crizotinibului variază. Mulți pacienți prezintă remisie parțială până la completă a leziunilor extracraniene, dar tumorile SNC au progresat și, prin urmare, trebuie să urmeze chimioterapie sau să ia în considerare
se de droguri de a doua generație.
Deși crizotinibul este în general eficient, majoritatea pacienților cu NSCLC rearanjat ALK vor avea în continuare metastaze sau progresie în timpul tratamentului. Studiile timpurii au arătat că SNC este principalul loc al eșecului tratamentului în timpul tratamentului cu crizotinib la aproape jumătate dintre pacienți. Studii recente au arătat că eșecul tratamentului SNC se observă la 70% dintre pacienți! Acest lucru se datorează permeabilității slabe a SNC a crizotinibului, dar și datorită difuziei pasive limitate și pompării active a glicoproteinei P.
A study has determined the concentration of the drug in the cerebrospinal fluid during crizotinib treatment in patients with ALK rearranged cancer de plamani brain metastases: 0.617 ng / mL, while the concentration in serum is 237 ng / mL. The explanation for the progression of the CNS-based lesions is that the metastasis process is more aggressive than the primary tumor, or mutations in the crizotinib-binding domain.
Rolul inhibitorilor ALK de a doua generație în metastaza creierului
Ceritinibul Novartis este un inhibitor al tirozin kinazei ALK-specific de a doua generație aprobat de FDA și vizează, de asemenea, IGF-1R, receptorul de insulină și ROS1. Prin alte căi, ceritinib inhibă autofosforilarea ALK și calea STAT3 din aval. Într-un studiu de fază 1, rata efectivă a pacienților fără crizotinib a fost de 62%. Având în vedere acest lucru, sunt dezvoltate și sunt implementate două studii de fază 2.
Alectinibul Roche a primit deja aprobarea FDA pentru progresele sale in ceea ce priveste tratamentul. Studiile au constatat că la pacienții cu NSCLC rearanjat ALK care nu au fost tratați cu crizotinib, rata efectivă a alectinibului este de 93.5% (43/46 cazuri), iar studiul relevant de faza 3 este în curs de desfășurare.
Studiile farmacologice preclinice au arătat deja că alectinibul are o permeabilitate mai bună a medicamentului SNC decât crizotinibul, iar concentrația medicamentului SNC este de 63-94% din concentrația serică. Acest lucru se poate datora faptului că alectinibul este diferit de crizotinib și ceritinib, glicoproteina P nu are niciun efect asupra acestuia și nu poate fi excretată activ din mediul intracranian.
Într-un studiu efectuat pe pacienți rezistenți la crizotinib, 21 din cei 47 de pacienți incluși au fost metastaze cerebrale asimptomatice sau pacienți cu metastaze cerebrale, dar fără tratament, 6 pacienți au obținut remisiunea completă după alectinib, 5 Un pacient a obținut remisie parțială și opt pacienți au avut tumori stabile.
În acest studiu, 5 pacienți au fost supuși măsurării lichidului cefalorahidian și au constatat că există o relație liniară între concentrația serică și a lichidului cefalorahidian neconjugat. Se speculează că cea mai scăzută concentrație în lichidul cefalorahidian este de 2.69 nmol / L, care depășește concentrația inhibitoare pe jumătate a inhibitorilor ALK raportată anterior. În a doua fază a studiului, 14 pacienți care nu au primit crizotinib au fost tratați cu alectinib, iar 9 pacienți au supraviețuit fără progresie mai mult de 12 luni.
Un alt tratament descoperit aprobat de FDA, brigatinibul ARIAD Pharmaceuticals nu numai că inhibă ALK, dar vizează și EGFR și ROS1. Un studiu asupra medicamentului a constatat că 16 dintre pacienții rezistenți la crizotinib au avut deja metastaze intracraniene atunci când au început medicamentul, iar 4 dintre acești 5 pacienți au prezentat imagini după administrarea medicamentului. efectiv.
Există puține studii privind activitatea SNC a inhibitorilor tirozin kinazei din prima și a doua generație, dar există studii de fază 3 randomizate multi-centrice.
Rolul inhibitorilor ALK în metastaza Pial
Există puține studii privind metastazele meningeale piale în leziunile de rearanjare ALK din cauza prognosticului general slab și a dificultății de cuantificare a efectului terapeutic. Unii oameni au studiat 125 de cazuri de metastază meningeală pial NSCLC și au constatat că supraviețuirea generală după radioterapia cerebrală integrală (WBRT) nu s-a îmbunătățit, dar timpul de supraviețuire după chimioterapia subarahnoidiană a fost mai lung.
Într-o analiză retrospectivă a 149 de cazuri de metastază meningeală pial NSCLC, supraviețuirea globală a pacienților după chimioterapie subarahnoidă, inhibitori EGFR și WBRT a fost îmbunătățită. Există, de asemenea, puține rapoarte de cazuri care arată că la pacienții cu metastaze meningeale piale rearanjate ALK, leziunile intracraniene la pacienții cu crizotinib plus utilizarea subaracnoidă a metotrexatului s-au îmbunătățit. Dar datele sunt rare și nu se poate face nicio concluzie.
Rolul altor medicamente de a doua generație în metastazele meningeale piale nu este încă concludent, dar regimul de chimioterapie intracraniană utilizat în prezent, plus alectinib sau inhibitori ai tirozin kinazei pare a fi cel mai eficient.
Contraatac împotriva rezistenței inhibitorului tirozin kinazei
Mulți pacienți cu crizotinib au dezvoltat rezistență dobândită și mulți au apărut în SNC. O încercare de a spori efectul intracranian al crizotinibului este creșterea dozei. În unele cazuri raportate, doza unică de crizotinib a fost crescută de la 250 mg la 1000 mg în regimul standard; unele au fost combinate cu alte medicamente, crescând în același timp crizotinibul la 600 mg.
În utilizarea creșterii dozei, efectul a fost îmbunătățit într-o anumită măsură; explicația pentru aceasta este că crizotinibul are o doză mare, iar combinația de medicamente îmbunătățește eficacitatea tumorilor de rearanjare ALK pentru alte medicamente.
Inhibitorii ALK actuali de a doua generație seritinib, alectinib și brigatinib au o rată efectivă maximă de 58-70%. Studiile au arătat că anumite mutații care fac rezistente inhibitorii tirozin kinazei din a doua generație pot fi vizate de alți inhibitori tirozin kinazici.
There is evidence that the fusion of EML4-ALK is related to Hsp90, which plays an important role in the growth of many types of tumors. ALK rearrangement NSCLC cells, such as ganetespib, AUY922, retispamycin, IPI-504 and other drugs, can cause apoptosis and tumor regression through the degradation of ALK fusion protein.
Terapia combinată a crizotinibului plus IPI-504 poate obține deja un efect de regresie tumoral foarte interesant. În plus, celulele tumorale rezistente la crizotinib au prezentat, de asemenea, o sensibilitate susținută la inhibitorii Hsp90. În prezent, există studii legate de faza 1 și faza 2.
Pentru a depăși rezistența crizotinibului, există, de asemenea, planuri pentru aval sau alte căi de activare. De exemplu, există studii conexe cu privire la mTOR, PI3K, IGF-1R etc. Se preconizează că tehnologia de secvențiere de generație următoare va dezvolta alte tehnologii antidrog și alte experimente împotriva kinazelor dependente de ciclină, a kinazelor aurorei și a regulatorilor epigenetici.
Ajustați inhibitorii ALK pentru a-și îmbunătăți permeabilitatea sau activitatea SNC
Inhibitorii ALK de a doua generație cu proprietăți unice pot traversa bariera hematoencefalică, rezolvând astfel selectiv problema creșterii dozei în SNC. Într-un model de șoarece, permeabilitatea X-396 în creier este echivalentă cu crizotinib, X-396 poate atinge teoretic mai mult de patru ori concentrația inhibitoare pe jumătate în lichidul cefalorahidian, iar concentrația de crizotinib în lichidul cefalorahidian este de jumătate din concentrația de inhibiție pe jumătate! Eficacitatea crescută a X-396 poate fi combinată cu ioni de hidrogen și un efect intracranian crescut la aceeași concentrație atunci când este combinat cu ALK.
X-396 este în prezent în curs de studii clinice pentru a evalua dacă este eficient din punct de vedere clinic. Structura altor medicamente din a doua generație este similară cu cea a X-396, iar raportul de concentrație lichid cefalorahidian-plasmă a medicamentelor a crescut, de asemenea, ceea ce va avea un efect mai bun asupra tumorilor intracraniene.
Teoretic, există modalități de a crește permeabilitatea SNC prin reducerea volumului molecular, creșterea solubilității sale grase și modificarea acestuia pentru a evita legarea la proteinele comune de eflux de pe bariera hematoencefalică. Alectinib are o permeabilitate puternică a SNC datorită legării slabe la glicoproteina P. Un alt inhibitor ALK de a doua generație PF-06463922 este conceput pentru a evita scurgerea sa la bariera hematoencefalică și la suprafața tumorii și pentru a crește în mod specific permeabilitatea la nivelul SNC și la tumoare. Principiul este
pentru a reduce greutatea moleculară, a crește solubilitatea grăsimilor, a schimbat numărul de legături de hidrogen.
Reglați bariera hematoencefalică pentru a crește permeabilitatea
O altă soluție pentru creșterea concentrației de lichid cefalorahidian medicamentos este creșterea permeabilității barierei hematoencefalice. După cum sa menționat anterior, bariera hematoencefalică are un rol pasiv și activ: glicoproteina P este principalul factor care îndepărtează în mod activ substanțele. Prin urmare, una dintre soluții este de a inhiba legarea glicoproteinei P de medicament.
În modelul de șoarece, adăugarea de elacridar poate face concentrația intracraniană de crizotinib de până la 70 de ori după 24 de ore, iar concentrația plasmatică este normală, ceea ce se poate datora saturației absorbției intracraniene. Deoarece efectul combinat al medicamentelor este bun, ar trebui luate în considerare studiile la oameni și ar trebui acordată atenție studiului în combinație cu ceritinib și alte medicamente.
O altă direcție de cercetare se concentrează pe kinina vasoactivă, cum ar fi aplicarea analogilor kininelor pentru a regla bariera hematoencefalică prin prostaglandine și oxid nitric. Experimentele pe animale au arătat că acest regim poate crește aportul SNC al medicamentului și crește supraviețuirea generală. Kinina vasoactivă combinată cu inhibitori ALK poate crește corpul intracranian și poate fi studiată cantitativ prin prelevarea de probe de lichid cefalorahidian sau prognostic clinic.
Ajustarea microambientului tumoral
Dovezi substanțiale au arătat că celulele tumorale metastatice sunt mai susceptibile de a invada microambiente anormale, cum ar fi vasele de sânge, vasele limfatice și matricea extracelulară. Acest microambient anormal crește progresia tumorii, metastaza și rezistența la tratament, care este deosebit de importantă pentru mutațiile care duc la mai multe metastaze.
O teorie este că normalizarea stării fiziologice a țesutului sănătos poate îmbunătăți prognosticul pacientului. Unul dintre principalele obiective ale normalizării este de a face față structurii vasculare dezordonate. Perfuzia vasculară a acestor vase de sânge este redusă, ceea ce reduce medicamentul care ajunge în țesutul țintă și provoacă hipoxie locală. Hipoxia nu numai că mărește progresia tumorii și metastaza, dar este, de asemenea, un semn de invazivitate tumorală și reduce efectele tratamentelor dependente de oxigen, cum ar fi radioterapia.
VEGF inhibitors have been used to reduce disordered angiogenesis and restore the vascular microenvironment. In the mouse glioblastoma model, the VEGF inhibitor bevacizumab reduces hypoxia and enhances the effect of radiotherapy. This type of benefit can also be seen in cytotoxicity treatment when blood vessels are normalized, but no studies have been conducted on the combination of ALK and VEGF inhibitors.
ALK rearanjează rolul radioterapiei NSCLC midbrain
Vârsta pacienților cu tumori de rearanjare ALK este relativ scăzută, ceea ce este unul dintre aspectele cheie care trebuie luate în considerare atunci când se tratează leziunile intracraniene, deoarece mulți pacienți încă lucrează, au copii mici și trebuie să aibă grijă de familiile lor. Acest lucru necesită protecția funcțiilor cognitive, în special a funcțiilor cognitive importante.
Odată cu descoperirea inhibitorilor ALK, speranța de supraviețuire a acestor pacienți a fost calculată în ani și ar trebui acordată prioritate controlului pe termen lung cu efecte secundare minime pe termen lung. Pacienții cu NSCLC rearanjat ALK au supraviețuit prelungit chiar dacă au metastaze cerebrale, ceea ce schimbă scopul tratamentului de la simplu paliativ la menținerea calității vieții și a funcției cognitive a pacienților.
Due to the prolonged survival time, patients with smaller metastases are strongly recommended to consider stereotactic radiosurgery, because WBRT will destroy the formation of memory and the recall of information. Nonetheless, diffuse brain metastasis still requires WBRT, which may be an opportunity to utilize the damaged blood-brain barrier and simultaneously apply targeted drugs to increase the concentration of cerebrospinal fluid.
Există puține date despre efectele secundare ale crizotinibului combinate cu radioterapia. Prin urmare, pacienții cărora li se administrează crizotinib pentru leziuni intracraniene trebuie să oprească medicamentul cel puțin 1 zi înainte de radioterapie. La unii pacienți, crizotinibul a fost utilizat din nou după radioterapie în creier și s-a constatat că crizotinibul este încă eficient pentru leziunile extracraniene după radioterapie, ceea ce este, de asemenea, compatibil cu permeabilitatea scăzută a SNC a medicamentelor înainte de radioterapie.
Studiile au raportat că pacienții cu metastaze cerebrale de rearanjare ALK au un timp de supraviețuire semnificativ mai mare după radioterapie decât pacienții cu tip sălbatic ALK. Acest lucru se poate datora permeabilității crescute a barierei hematoencefalice și scăderii expresiei glicoproteinei P în câteva săptămâni de radioterapie. În ciuda riscului crescut de efecte secundare ale terapiei combinate, este mai ușor să efectuați studii de terapie combinată cu mai puține efecte secundare ale inhibitorilor ALK, iar permeabilitatea sporită după radioterapie poate fi vizată din nou.
Punctul care trebuie subliniat este secvența terapiei țintite și a radioterapiei. Diverse studii conexe au arătat că inhibitorii ALK pot beneficia de aplicarea continuă, dar nu există o comparație a diferiților inhibitori ALK. Studiile au arătat că utilizarea crizotinibului după WBRT poate îmbunătăți și controlul leziunilor intracraniene. În concluzie, datele indică faptul că inhibitorii ALK pot fi recomandați după radioterapie și pot îmbunătăți eficacitatea medicamentului.
Orientări și direcții viitoare
In cases of progress or brain metastasis, multidisciplinary discussions involving oncology, radiotherapy, neurosurgery, etc. need to be considered. The National Comprehensive Cancer Treatment Network recommends that patients with asymptomatic brain metastases need to use crizotinib alone. For the progression of intracranial lesions, SRS or WBRT should be considered when there are symptoms, followed by the application of ALK inhibitors. If the lesion can be treated with SRS, consideration should be given to avoiding whole brain radiotherapy so as not to affect cognitive function.
Liniile directoare recomandă utilizarea crizotinibului sau a ceritinibului la pacienții cu progresie asimptomatică. Rapoartele de caz indică faptul că durata supraviețuirii fără progresie variază între crizotinib și radioterapie după radioterapie. Eficacitatea inhibitorilor ALK de a doua generație ar trebui să încurajeze clinicienii să utilizeze aceste medicamente pe măsură ce boala progresează pentru a spori tratamentul intracranian.
Due to the high probability of intracranial relapse when applying ALK inhibitors, frequent MRI examinations are required after radiotherapy to assess the progress of metastases. For WBRT-treated metastases, it is recommended to perform MRI every 3 months. Of course, ALK rearrangements will benefit from it.
Dacă metastazele sunt în continuare exacerbate, clinicianul ar trebui să schimbe inhibitorul ALK utilizat și, dacă apar simptome, acestea ar trebui să fie re-radiate; din perspectiva raportului risc-beneficiu, aceștia preferă în continuare să fie tratați din nou. Pentru leziunile intracraniene rearanjate ALK, dacă radioterapia plus inhibitorii ALK progresează, combinația de pemetrexed pare a fi cea mai bună opțiune.
Modificarea inhibitorilor vizați de ALK pentru a depăși rezistența comună la medicamente, pentru a spori permeabilitatea la SNC și pentru a-și îmbunătăți forța și efectul de legare după atingerea țintei, tot mai multe cercetări în acest sens. În viitorul apropiat, concentrația acestor medicamente în SNC va fi mai mare și poate fi aplicată secvențial atunci când apare rezistența intracraniană la medicamente.
With the increase in available DNA testing techniques, patients may be advised to repeat biopsies to assess the mechanism of drug resistance as they progress, which will guide clinical application of tyrosine kinase inhibitors that are more effective.
Concluzie
Rata metastazelor cerebrale a tuturor cancerelor este în creștere. Unul dintre programele de creștere a eficacității este de a face un articol despre anomaliile genetice ale cancerelor specifice, cum ar fi rearanjarea ALK. La pacienții cu w
Cu cancer pulmonar ALK rearanjat, crizotinibul sa dovedit a fi superior chimioterapiei standard, dar controlul său asupra leziunilor intracraniene nu este încă ideal. Această problemă și apariția mutațiilor legate de efectele crizotinibului au declanșat apariția multor agenți anti-ALK din a doua generație care acționează pe căi diferite sau cresc permeabilitatea barierei hematoencefalice.
În preparatele anti-ALK de a doua generație, cum ar fi ceritinibul, deși glicoproteina P o pompează parțial, aceasta a demonstrat un control substanțial al leziunilor intracraniene. Efectul intracranian depinde de eficacitatea medicamentului, iar creierul sanguin Permeabilitatea barierei poate avea alți factori inexplicabili.
Deoarece medicamentele vizate de ALK sunt relativ noi, există încă puține cercetări cu privire la combinația acestui medicament și radioterapie în cazul metastazelor cerebrale, dar acesta este, de asemenea, unul dintre programele importante și potențial eficiente în terapia combinată. În concluzie, s-a clarificat faptul că pacienții cu ALC rearanjament NSCLC pot supraviețui activ mai mult timp după ce au beneficiat de noile medicamente vizate.
În ceea ce privește cunoașterea și funcția leziunilor metastatice ale SNC, sunt necesare cercetări suplimentare privind noile opțiuni de tratament pentru a rezolva problemele calității vieții și prognosticul funcțional. Există, de asemenea, o nevoie urgentă de a studia mecanismele de rezistență la medicamente. Desigur, primul lucru care contează este că clinicienii ar trebui să consolideze studiul pacienților cu metastază cerebrală pentru a clarifica momentul optim pentru aplicarea inhibitorilor de tirozin kinază de generația a doua și a doua la pacienții cu NSCLC, precum și timpul optim pentru creier radioterapie.
