Cancer de ficat
Liver cancer is currently the fifth most common cause of cancer-related death in the world. The current first-line systemic treatment drug is mainly sorafenib, but usually only prolongs the overall survival of 3 months, and has serious side effects.
In 2010, immunotherapy was first successful in melanoma. Since then, it has targeted the immunosuppressive molecule PD-1, programmed cell death-ligand 1 (PD-L1), and cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA -4) Monoclonal antibodies have been approved for listing one after another, breaking through the fortress of various solid tumors and bringing huge survival benefits to patients with advanced cancer, including hepatocellular carcinoma.
For example, data from stage I / II immune checkpoint inhibitors of advanced hepatocellular carcinoma show that the durable objective response rate for first-line and second-line use is about 20%. Clinical studies of anti-PD-1 / anti-PD-L1 in combination with other checkpoint molecules are also underway. In addition to immune checkpoint inhibitors, other strategies for using the immune system, including CAR-T cell NK cell therapy and peptide vaccines against hepatocellular carcinoma antigens, have also entered Phase I / II studies. Below we will systematically take stock for everyone.
Inhibitor al punctului de control imunitar
PD-1 și PD-L1 / PD-L2
Punctele de control imunitar sunt molecule de suprafață a celulelor T care pot suprima sau stimula sistemul imunitar. Important este că ei sunt responsabili pentru menținerea propriei toleranțe și prevenirea răspunsurilor imune inutile sau excesive.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced cancer de ficat care sunt rezistente la NEXAVAR.
On November 9, 2018, the US FDA approved the imunoterapia drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Several clinical trials of other anti-PD-1 / anti-PD-L1 immunotherapy are currently underway. (Keynote-240, NCT02702401 and Keynote-394, NCT03062358) are two phase III clinical trials comparing keytruda as a second-line treatment for advanced HCC patients with placebo.
În plus, câțiva noi inhibitori ai punctelor de control imun Tislelizumab (anti-PD-1), camrelizumab (anti-PD-1) și durvalumab (anti-PD-L1) sunt în prezent evaluați ca rate de răspuns la tratament de linia a doua.
CTLA-4
CTLA-4 este un omolog CD28 exprimat pe celulele T activate. Suprimă activarea celulelor T concurând pentru ligandul său B7-1 CD28, care transmite un semnal imunostimulator și, la rândul său, oferă un semnal inhibitor celulelor T.
tremelimumab (tisimumab) is the only anti-CTLA-4 antibody tested as monotherapy or combination therapy in the treatment of advanced HCC. A small pilot clinical trial of 20 viremia patients with hepatitis C virus (HCV) -related HCC showed that not only the partial response rate of antitumor activity was 17.6%, but also showed antiviral activity and significant viral load Down.
Alte puncte de control inhibitorii și puncte de control imunitar
În plus față de PD-1 / PD-L1 și CTLA-4, există și alți receptori inhibitori, inclusiv mucina 3 a imunoglobulinei celulelor T (TIM-3) și gena de activare a limfocitelor 3 (LAG-3). Studiile care combină terapia anti-PD-1 / anti-PD-L1 cu medicamente care vizează TIM-3 (NCT03099109) și LAG-3 (NCT03005782 și NCT01968109) sunt deja în desfășurare.
Strategie de imunoterapie combinată pentru cancerul hepatic avansat
Deși rata de răspuns a tratamentului cu un singur agent cu inhibitori ai punctelor de control imun a depășit cu mult rata de răspuns a sorafenibului, dar în general este încă foarte scăzută (<20%). Prin urmare, în clinică, continuăm să explorăm strategii pentru maximizarea răspunsului pacientului. De exemplu, combinația de inhibitori ai punctelor de control imunitare cu alți inhibitori ai punctelor de control, inhibitori ai kinazei cu molecule mici, alte tratamente sistemice și locale.
Un studiu de fază I/II de combinație de devarumab (durvalumab) și temlimumab (tremelimumab) pentru cancerul hepatic avansat a arătat o rată de răspuns de 20% fără evenimente adverse grave. Un studiu de fază III (NCT03298451) al acestei combinații pentru tratamentul de primă linie este în curs de recrutare.
The synergy between immune checkpoint inhibitors and local therapies (including ablation, radiation therapy and transarterial chemoembolization (TACE)) is also being investigated. Tumors with low mutation load and fewer new antigens are generally less immunogenic and have no / low response (or primary resistance) to checkpoint inhibitors. Local treatment and radiation therapy induce inflammation and produce new antigens that are released into the bloodstream. Therefore, the combination of checkpoint inhibitors and local area therapy is expected to increase sensitivity to checkpoint inhibitors.
In a preliminary study of 32 patients, temlimumab (tremelimumab) was used in combination with radiofrequency ablation or TACE. Partial reactions are observed in up to 25% of patients.
Departamentul medical al Global Oncologist Network listează studiile clinice curente ale imunoterapiei cu inhibitori ai punctelor de control în monoterapie și terapii combinate în tabelul următor pentru referință. Cei care doresc să participe pot suna departamentul medical pentru o evaluare preliminară.
Terapia cu celule imune
TERAPIA CELULARE CAR-T
T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including tumoare cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.
Terapia cu celule NK
NK (celula ucigașă naturală, NK) este celula imunitară cu cel mai puternic efect anti-cancer. Cel mai puternic loc este că poate înstrăina direct și rapid corpurile străine (infectii virale și bacteriene) fără procesul de prezentare a antigenului și fără raportarea altor persoane. Celule, celule canceroase, celule senescente etc.)
Celulele NK, cum ar fi „Patrula Moleculară”, patrulează fluxul sanguin. Odată ce găsesc celule străine sau celule mutante care și-au pierdut auto-identificarea (numite MHC), receptorul celulelor NK trimite imediat un semnal și se grăbește către membrana celulei țintă. Adică, celulele NK trebuie să fie în prima linie a bătăliei. Eliberează particule toxice, dizolvă rapid celulele țintă și provoacă moartea celulelor canceroase în 5 minute.
Trebuie remarcat faptul că celulele NK, ca parte centrală a sistemului imunitar, sunt cele mai valoroase celule imunitare înnăscute din corpul uman, dar sunt foarte rare în sângele periferic uman, reprezentând doar 5% -10% din limfocite. Celulele reprezintă 30-50% din limfocite din ficatul ficatului uman. În comparație cu celulele NK circulante, celulele NK din ficat au caracteristici fenotipice și caracteristici funcționale unice, prezentând o citotoxicitate mai mare pentru celulele tumorale. În timpul apariției cancerului hepatic, proporția celulelor NK și funcția producției de citokine (interferon-γ) și activitatea citotoxică sunt reduse. Prin urmare, terapiile care reactivează celulele NK și le folosesc pentru a ataca tumorile, inclusiv
ude chimioimunoterapie și transplant adoptiv de celule NK. În prezent, există 7 studii clinice de fază I/II care investighează imunoterapia pe bază de celule NK la pacienții cu HCC, dintre care majoritatea adoptă transferul adoptiv de celule NK autologe sau alogene.
Vaccin peptidic
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
Un studiu preliminar de fază I pe 33 de pacienți cu HCC avansat folosind vaccinul peptidic GPC3 a arătat că vaccinul a fost bine tolerat, 1 pacient a avut remisiune parțială (3%) și 19 pacienți au avut boala stabilă la 2 luni (58%). Nouăzeci la sută dintre pacienți au dezvoltat un răspuns citotoxic al limfocitelor T după inducția cu un vaccin specific GPC3, care a fost asociat cu supraviețuirea globală. Utilizarea combinată a vaccinului peptidic GPC3 și a altor terapii este în prezent explorată în continuare.
Cuvinte pentru bolnavii de cancer la ficat
Am intrat într-o nouă eră în tratamentul carcinomului hepatocelular, în care strategiile bazate pe inhibitori ai punctelor de control imune vor deveni în curând la bază, fie ca monoterapie, fie în combinație cu alți inhibitori ai punctelor de control și inhibitori ai kinazei. În plus, noile cercetări și dezvoltare în imunoterapie au adus, de asemenea, mai multe speranțe și opțiuni de tratament pacienților avansați. Pentru că există prea multe studii clinice, este imposibil să le introduci unul câte unul în acest articol.
