2022 Martie: Vasele de sânge ar trebui să se comporte ca niște copaci, turnând oxigen în țesuturi pentru ca acestea să înflorească și celulele imune pentru a curăța infecțiile. Pădurea, pe de altă parte, se poate strica în tumori. Vasele se extind rapid și se umflă și se răsucesc la unghiuri ascuțite, ceea ce face dificilă diferența dintre vene și artere. Începe să semene mai degrabă cu o rădăcină noduroasă decât cu o pădure. Un medic a descris-o drept „un labirint haotic”.
Haosul este o virtute pentru cancer. Acea podea a rădăcinii noduroase protejează tumorile solide de celulele imune și a zădărnicit cele mai mari eforturi ale cercetătorilor din ultimii ani de a proiecta medicamente care să stimuleze sistemul imunitar și să-l ghideze către tumori.
Cercetătorii de la Universitatea din Pennsylvania, pe de altă parte, cred că ar fi descoperit un remediu, un mijloc de a remodela arterele sanguine. Experții cred că, dacă funcționează, ar putea deschide calea pentru tratamente CAR-T care vizează tumorile solide, precum și ar putea îmbunătăți eficacitatea tehnicilor mai tradiționale, cum ar fi radiațiile și chimioterapia.
“It’s a pretty innovative and possibly essential strategy,” said Patrick Wen, a Dana-Farber neuro-oncologist who was not involved in the study. “They did an excellent job. This is a novel approach to enhancing immunotherapy.”
Avastin, un anticorp anti-VEGF care a devenit un blockbuster, nu a reușit în mod constant să mărească supraviețuirea într-o varietate de tipuri de cancer.
Oamenii de știință ar trebui să aprofundeze subiectul. Fan a demonstrat că un proces cunoscut sub numele de „transformarea celulelor endoteliale” face parte din problemă în două publicații publicate în 2018. Celulele care căptușesc arterele sanguine din jurul tumorii dezvoltă calități asemănătoare celulelor stem, permițându-le să prolifereze și să se extindă în același timp. rata ca celule stem.
Fan a spus Endpoints: „Există o reprogramare genetică”. „Vor deveni mult mai agresivi.”
Cum a avut loc totuși acea reprogramare? Fan a argumentat că, dacă ar putea stabili calea, ar putea apoi să creeze o tehnică pentru a o bloca. El a început prin a elimina kinazele, care sunt motoare celulare care pot promova alterarea epigenetică, sau „reprogramarea”, în celulele endoteliale izolate de la pacienții cu glioblastom, un fel de cancer cerebral agresiv. Din 518, 35 au evitat metamorfoza, PAK4 având performanțe excepționale.
Cercetătorii au introdus apoi tumori în șoareci, dintre care unii aveau PAK4, iar alții aveau kinaza îndepărtată genetic: 80% dintre șoarecii cu deficit de PAK4 au trăit timp de 60 de zile, în timp ce toți șoarecii de tip sălbatic au murit după 40 de zile. Celulele T au invadat tumorile mai ușor la șoarecii cu deficit de PAK4, conform studiului lui Fan.
A fost o descoperire fericită: cu un deceniu în urmă, când inhibitorii de kinază erau în furie, companiile farmaceutice creaseră mulți inhibitori de PAK. Mulți fuseseră abandonați, dar Karyopharm intrase recent în Faza I cu un inhibitor PAK4.
To determine if drug developers could take advantage of this discovery, Fan and his colleagues used T cells from mice and created a CAR-T treatment to attack cancers.
Trei regimuri diferite au fost date șoarecilor. Deoarece terapia CAR-T nu a reușit să ajungă la tumoră prin artere, nu a reușit să micșoreze dimensiunea tumorii de la sine. Pe cont propriu, medicamentul Karyopharm nu a avut efect. Cu toate acestea, după cinci zile, au reușit să micșoreze dimensiunea tumorii cu 80%. Descoperirile au fost publicate în Nature Cancer săptămâna aceasta.
Fan a remarcat: „Este un rezultat cu adevărat care deschide ochii.” „Cred că asistăm la ceva extraordinar.”
Desigur, acest lucru este doar la șoareci, dar Fan a găsit deja dovezi substanțiale pentru participarea PAK4 la cancer. În timp ce Fan încă lucra la experimentul său, o publicație a echipei UCLA a lui Antoni Ribas a fost publicată în Nature Cancer în decembrie, demonstrând că inhibitorii PAK4 pot ajuta celulele T să se infiltreze în jurul diverselor tumori solide. Ei au demonstrat la șoareci că același inhibitor Karyopharm ar putea îmbunătăți efectele inhibitorilor PD-1, permițând celulelor T activate să ajungă mai eficient la tumori.
