Problem z rakiem płuc
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of rak płuc are the first among men, and the incidence and mortality of women are the second. Every year on November 17th is the “International Lung Cancer Day”, and 2015 is the “First Year of Precision Medicine”. We hope that on this special day, we will pass on more lung cancer knowledge to people with lung cancer patients around us: lung cancer is not Incurable disease, scientific prevention and treatment of lung cancer, starting from understanding lung cancer.
Przyczyny raka płuc
The main causes of lung cancer include smoking, environmental pollution, occupational exposure, chronic lung disease, and genetic susceptibility. Among them, smoking is the first high-risk factor for the incidence of lung cancer. More than 80% of lung cancers are considered to be caused by smoking, and smokers are more than 10 times more likely to develop lung cancer than non-smokers. Women who do not smoke will have a 30% increased risk of lung cancer because their husband smokes. In particular, the “three 20” population, that is, people who have smoked for more than 20 years, people who have started smoking before the age of 20, and people who smoke more than 20 cigarettes a day are all high-risk groups for lung cancer. Because of very high number of smoker’s in India, incidence of lung cancer here is very high.
Czynniki środowiskowe, takie jak palenie, narażenie zawodowe i zanieczyszczenie środowiska, będą miały różną „patogenność” dla osób o różnym pochodzeniu genetycznym; na przykład niektórzy ludzie spełniają warunki „trzy 20”, ale nie zachorują na raka płuc, podczas gdy inni mają raka płuc. Genetycznie nazwij tę różnicę „podatnością genetyczną”.
Podatność na raka płuc
Podatność genetyczna oznacza, że na skutek wpływu czynników genetycznych lub określonej wady genetycznej ma cechy podatności na określone choroby. Jak wspomniano powyżej, gdy różne osoby palą tę samą ilość, u niektórych rozwija się rak płuc, a u niektórych nie. Można to określić na podstawie podatności genetycznej. Genetyczna podatność na raka płuc jest kolejnym ważnym obszarem badań nad rakiem płuc. Chociaż większość nowotworów płuc nie jest związana z bezpośrednimi czynnikami genetycznymi, z wyjątkiem niektórych rodzinnych raków płuc, dzięki metodom badawczym obejmującym analizę asocjacji całego genomu naukowcy odkryli pewne geny i loci związane z genetyczną podatnością na raka płuc.
Rodzina cytochromów P450 jest ważnym oksydacyjnym enzymem metabolicznym zaangażowanym w metabolizm wielu ważnych leków. Kilku członków jego rodziny, CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6 i CYP2A13, ma wiele miejsc w genach, które są związane z ryzykiem raka płuc. Jest to związane ze zdolnością metaboliczną chemikaliów wprowadzanych do organizmu, takich jak palenie tytoniu i zanieczyszczenia środowiska: osoby o słabej zdolności metabolicznej mogą częściej gromadzić substancje, takie jak wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne (WWA), które mogą powodować uszkodzenie tkanki płucnej.
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits guz production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
Oczywiście nadal istnieje wiele badań dotyczących podatności genetycznej związanej z rakiem płuc, a oto tylko kilka. Uważa się, że wraz z pogłębieniem badań zostanie zidentyfikowanych więcej genów podatności na raka płuc, a związek między tymi wrażliwymi miejscami a ewentualnym rakiem płuc będzie również stopniowo ujawniany.
Precyzyjny lek na raka płuc
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
EGFR
Epidermal growth factor receptor (EGFR) and its family members play an important carcinogenic role by regulating cell proliferation, apoptosis, migration and tumor angiogenesis. Changes in EGFR signaling molecules involve the occurrence and development of various malignant tumors. Although the mechanism by which EGFR mutations cause cancer is not fully understood, it is clear that EGFR mutations can enhance tyrosine protein kinase activity.
W Stanach Zjednoczonych i Azji około 10% i 35% pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca ma mutacje EGFR. Mutacje te występują głównie w eksonach 18-21, z czego około 90% mutacji to delecje lub eksony egzonu 19. Syn 21 mutacja punktowa L858R. Mutacje te zwiększają aktywność kinazy EGFR, prowadząc do aktywacji dalszych szlaków sygnałowych. W większości przypadków mutacjom EGFR często towarzyszą inne rodzaje mutacji lub rearanżacji, takie jak mutacje KRAS i rearanżacje ALK.
At present, the molecular targeted drugs developed for EGFR are mainly divided into two categories: 1. Small molecule tyrosine kinase inhibitors (TKI), such as gefitinib and erlotinib, and icotinib independently developed in China , The three can inhibit the activity of tyrosine kinase in EGFR intracellular domain; 2. Monoclonal antibody drugs (mAb), such as cetuximab and panitumumab, both of which bind to the extracellular domain of EGFR, blocking depends on EGFR activation of the ligand. The above drugs block EGFR-mediated intracellular signaling pathways through intracellular and extracellular pathways, respectively, thereby inhibiting tumor cell growth and migration, promoting tumor cell apoptosis, and increasing chemotherapy sensitivity.
KRAS
RAS is a common oncogene in human tumors. The genes associated with human tumors in the RAS gene family are composed of K-ras, H-ras and N-ras. Among them, K-ras (v-Ki-ras2 murine Kirsten mięsak virus oncogene The highest mutation rate of homologues is 17-25%; at the same time, the K-ras gene is also the oncogenic gene with the highest mutation frequency in all tumors, and about 10-20% of tumors are related to the abnormal activation of K-ras. Can control the path of cell growth; when abnormal, it causes the cell to continue to grow and prevent apoptosis, which in turn leads to cancer.
Białko K-ras jest również kluczowym regulatorem w dół szlaku sygnałowego EGFR. Po mutacji genu K-ras jest on zawsze w stanie aktywowanym, więc nie wpływa na niego sygnał upstream EGFR. W tym stanie leczenie lekami ukierunkowanymi na EGFR jest nieważne. Najczęstszą drogą mutacji rakotwórczych w genie K-ras są mutacje punktowe w kodonach 12, 13 i 61 na N-końcu, a najczęściej występują mutacje w kodonie 12.
BRAT
BRAF (mysi sarcoma filter toxin (v-raf) rakotwórczy homolog B1) jest loca genu
ted poniżej KRAS w szlaku sygnałowym EGFR i koduje białkową kinazę serynowo-treoninową w szlaku MAPK. Enzym przekazuje sygnał z RAS do MEK1/2, a tym samym bierze udział w regulacji różnych procesów biologicznych w komórce.
Grupy badawcze w kraju i za granicą donoszą, że BRAF ma różne proporcje mutacji w raku płuc. Mutacje te występowały głównie w regionie aktywacji eksonu 15, a około 92% z nich znajdowało się w nukleotydzie 1799 (mutacja T na A), co skutkowało substytucją kodowanej waliny kwasem glutaminowym (V600E). Ta mutacja może spowodować, że pacjenci rozwiną oporność na leki będące przeciwciałami, takie jak cetuksymab.
Verofinil is a non-receptor tyrosine kinase inhibitor that selectively inhibits the BRAF protein located at the entrance of the MAPK / ERK pathway. Approved for the treatment of malignant czerniak, it is the first approved tyrosine kinase inhibitor for tumors carrying the BRAF (V600E mutation) gene. Clinical trials have shown that the drug has an effective rate of 42.9% for patients with this melanoma, but is basically ineffective for those who have not been mutated.
ALK
The ALK (anaplastic chłoniak kinase) gene encodes a receptor tyrosine kinase and belongs to the insulin receptor superfamily. ALK proteins play an important role in brain development and can affect the nervous system of specific neurons. FDA approves ZYKADIA for patients with metastatic non-small cell lung cancer who have ALK positive progression or cannot use crizotinib, and crizotinib (XALKORI) is approved by the FDA for ALK positive non-small cell lung cancer patient. Rearranged ALK accounts for 5% of the incidence of NSCLC. In 2010, the New England Journal of Medicine reported that 82 of 1001 lung cancers were ALK-positive medications, with an effective rate of 60.8%. 347 patients with ALK positive (including platinum-based chemotherapy failure) randomized to receive crizotinib and chemotherapy significantly improved the proportion of tumor control.
Badania kliniczne wykazały, że po zastosowaniu cerytynibu u 180 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z fuzją ALK u 60% pacjentów wystąpiła skuteczna reakcja na lek, z czego u 121 pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali kryzotynib, wskaźnik odpowiedzi wyniósł 55.4%, 59 pacjenci, którzy nie otrzymali żadnego leczenia, mają wskaźnik odpowiedzi na poziomie 69.5%. PD-L1 Gen PDCD1 (Progammed cell death1, PD1) koduje przezbłonową glikoproteinę z nadrodziny immunoglobulin typu I, która jest związana z jej ligandami PD-L1, PD- Połączenie L2 ma hamujący wpływ na aktywację limfocytów, pośredniczy w negatywnym sygnał regulacyjny odpowiedzi immunologicznej i indukuje apoptozę przeciwnowotworowych limfocytów T. PD1 może również kontrolować komórki T specyficzne dla antygenu w węzłach chłonnych poprzez regulację genu Bcl-2. Akumulacja. Odgrywa specyficzną rolę regulacyjną w powstawaniu nowotworów, infekcjach wirusowych i chorobach autoimmunologicznych. PD1 i jego ligand PD-L1 należą do cząsteczek kostymulujących z rodziny B7. Ta cząsteczka ma szeroki profil ekspresji tkankowej i wysoką ekspresję na niektórych liniach komórek nowotworowych. Wiele badań wykazało, że jest to związane z mechanizmem ucieczki immunologicznej guzów. Szlak sygnałowy, w którym pośredniczy PD1 i jego ligand PD-L1, staje się jedną z metod klinicznego leczenia chorób poprzez interwencję immunologiczną.
PD-L1
Protein molecules are hardly expressed in normal tissues, but they are ubiquitous on the surface of human lung cancer, rak jajnika, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to immunoterapia. Jest to zdecydowanie najskuteczniejsza strategia immunoterapii wszystkich typów nowotworów, z odsetkiem trwałej odpowiedzi guza na poziomie 10-15%.
As the concept of precision medicine continues to advance, the clinic has begun to use mutations to distinguish tumors rather than tissue sources. For example, if a gene mutation related to rak piersi targeted medication is found in lung cancer, then this breast cancer medication may be used in the treatment of lung cancer; the National Cancer Institute (NCI) has initiated related clinical research (NCI-MATCH) . I believe that in the near future, this concept will be fully practiced in the clinic.
Profilaktyka raka płuc
Aby naukowo zapobiegać rakowi płuc, oprócz odmowy czynnego i biernego palenia, zwracania uwagi i aktywnego leczenia przewlekłych chorób płuc, zmniejszania zanieczyszczenia powietrza w pomieszczeniach i na zewnątrz oraz utrzymywania wentylacji po wentylacji, należy co roku przeprowadzać regularne badania lekarskie. Popularność tego odegrała ważną rolę we wczesnym wykrywaniu raka płuc. Dla zwykłych ludzi zrozumienie ich podłoża genetycznego i samoświadomość zapewnią gwarancję zdrowego życia.
