Pierwsza w swoim rodzaju immunoterapia firmy Iovance Biotherapeutics została zatwierdzona przez FDA. Oznacza to, że terapię komórkami T, która zmieniła sposób leczenia niektórych rodzajów nowotworów krwi, można teraz stosować bezpośrednio w przypadku guzów litych.
Lek ten jest pierwszym spersonalizowanym lekiem na limfocyty naciekające nowotwór (TIL), który trafił na rynek. Nazywa się Amtagvi lub lifileucel. W piątek FDA przyspieszyła proces zatwierdzania pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, którzy byli już leczeni inhibitorem PD-1 lub inhibitorem BRAF, jeśli guz ma gen BRAF V600.
Cena katalogowa leku jest nieco wyższa niż ceny obecnych terapii komórkami CAR-T, które są przeznaczone dla osób rak krwi kosztować około 500,000 XNUMX dolarów lub mniej. Stało się tak, ponieważ Iovance uważała, że Amtagvi jest bardzo wartościowy jako pierwszy lek zatwierdzony do stosowania w tego typu przypadkach czerniak po PD-1, a także przyjrzeli się innym podobnym lekom, powiedział Vogt.
Podobnie jak inne leki stosowane w leczeniu komórkami CAR-T, lek Amtagvi wytwarza się z komórek odpornościowych pobranych od określonych pacjentów. Do wytworzenia produktu końcowego wykorzystuje się komórki TIL z usuniętego guza pacjenta. Komórki te są następnie hodowane poza organizmem i ponownie wstrzykiwane pacjentowi.
Układ odpornościowy samodzielnie wytwarza komórki TIL, które potrafią znaleźć unikalne markery na powierzchni komórek nowotworowych i z nimi walczyć. Amtagvi po prostu dostarcza organizmowi więcej komórek odpornościowych, które zwalczają raka, ponieważ własne komórki odpornościowe organizmu z czasem tracą swoją skuteczność.
Przed Amtagvim Terapia CAR-T może pomóc jedynie w walce z niektórymi rodzajami nowotworów krwi. Dzieje się tak dlatego, że guzy lite nie mają odpowiednich biomarkerów na powierzchni komórki, na które mogą celować komórki CAR-T. Problem ten można rozwiązać poprzez leczenie TIL, ponieważ komórki TIL są w naturalny sposób przystosowane do wyszukiwania biomarkerów nowotworu.
W jednoramiennym badaniu lek Amtagvi przy obecnie zalecanym zakresie dawek zmniejszył guzy u 31.5% z 73 pacjentów, którzy byli już leczeni lekiem anty-PD-1. Po 43.5 miesiącach obserwacji 18.6% osób, które odpowiedziały na leczenie, utrzymywało remisję przez ponad rok.
W uzupełniającym zbiorczym badaniu skuteczności, w którym wzięło udział 31.4 pacjentów, odsetek obiektywnych odpowiedzi był taki sam i wyniósł 153%. Ponadto po roku 56.3% respondentów nadal miało odpowiedzi. Nowa aktualizacja zbiorczej analizy wykazała, że pacjenci żyli średnio 13.9 miesiąca, a prawie połowa z nich nadal żyła po czterech latach. Informacje te nie są zawarte na aktualnej etykiecie.
Chociaż Amtagvi jest dużym krokiem naprzód, nie jest idealne.
Po pierwsze, ponieważ lek Amtagvi składa się z komórek TIL pochodzących z guza własnego pacjenta, nie będzie on skuteczny u osób, u których nie można poddać się operacji lub u których nie usunięto wystarczającej ilości tkanki nowotworowej.
Po drugie, do leku dołączono ostrzeżenie w ramce o zgonach związanych z leczeniem, ciężkiej cytopenii utrzymującej się przez długi czas, ciężkich infekcjach oraz uszkodzeniu serca, płuc i nerek. Oznacza to, że lek można kupić wyłącznie w określonych ośrodkach terapeutycznych znajdujących się na terenie szpitali, w których przebywają pacjenci. Zatwierdzona przez FDA etykieta leku mówi również, że pacjenci muszą być monitorowani pod kątem działań niepożądanych na oddziale intensywnej terapii i mieć dostęp do ekspertów.
Vogt nadal stwierdził, że ostrzeżenie Amtagvi w pudełku jest lepsze niż to, co dzieje się z obecnymi CAR-T. Na przykład Amtagvi nie jest objęty programem bezpieczeństwa wymaganym przez FDA. Program ten nazywa się strategiami przeglądu i łagodzenia ryzyka. Ponadto lek nie ma żadnych ostrzeżeń dotyczących zespołu uwalniania cytokin lub limfohistiocytoza hemofagocytarna, dwa skutki uboczne terapii komórkami CAR-T, które mogą być bardzo niebezpieczne, a nawet zabić.
Vogt powiedział, że spodziewano się ostrzeżenia w pudełku i że lekarze już wiedzą, jaki jest lek.
Jim Ziegler, szef marketingu Iovance, powiedział podczas rozmowy telefonicznej, że firma jest na dobrej drodze do otwarcia ponad 50 centrów w ciągu około 100 dni. Utworzono już trzydzieści ośrodków, które będą gotowe do leczenia pacjentów, gdy lek trafi do sprzedaży.
Wystąpiły problemy z dostępnością szeregu terapii CAR-T, szczególnie w fazie wprowadzenia na rynek. „Mamy wystarczające możliwości, ponieważ wdrażamy te witryny w kontrolowany i zdyscyplinowany sposób” – powiedział Ziegler o uruchomieniu Amtagvi. Placówka w Filadelfii, w której pracuje firma, oraz pobliski producent kontraktowy mogą ostatecznie obsłużyć „kilka tysięcy pacjentów rocznie” – powiedział Vogt.
WuXi STA, jednostka WuXi AppTec, podała we wtorkowym oświadczeniu, że jej fabryka w Filadelfii otrzymała pozwolenie od FDA na testowanie i produkcję Amtagvi.
Proces tworzenia amtagvi może zająć dużo czasu. Na razie Iovance uważa, że średni czas potrzebny na wytworzenie produktu – od momentu dotarcia guza do fabryki do momentu wypuszczenia gotowego produktu – wyniesie 34 dni. Nie zapomnij o czasie potrzebnym na wysyłkę.
Niektórym może przeszkadzać długi czas oczekiwania. W zbiorczym badaniu skuteczności leku pierwotnie wzięło udział 189 pacjentów, ale 33 nie otrzymało leku z powodu na przykład nieotrzymania produktu przez ośmiu pacjentów lub pogorszenia się ich choroby lub śmierci.
Ponadto pacjenci muszą przejść wiele skomplikowanych terapii przed i po otrzymaniu leku Amtagvi. Ma to na celu przygotowanie organizmu do wstrzyknięcia, zdrowsze komórki lub radzenie sobie ze skutkami ubocznymi. Ponadto pacjenci muszą przebywać w ciągu dwóch godzin od ośrodka leczniczego przez „kilka tygodni”, aby obserwować skutki uboczne. Te kroki będą kosztować więcej pieniędzy i utrudnią życie pacjentom.
Płatnicy stwierdzili, że podoba im się oferta Amtagvi, mimo że jest ona dużo kosztowna, powiedział Ziegler. Z tego, o czym Iovance rozmawiała do tej pory z płatnikami, firma uważa, że uzyska zasięg podobny do obecnych terapii CAR-T, z koniecznością uzyskania uprzedniej zgody, powiedział.
FDA zatwierdziła Amtagvi w drodze szybszego procesu przeglądu. Iovance prowadzi również badanie III fazy o nazwie kodowej TILVANCE-3, aby upewnić się, że lek działa w świecie rzeczywistym. W badaniu porównano lek Amtagvi z lekiem Keytruda, inhibitorem PD-301 firmy Merck & Co., z lekiem Keytruda w monoterapii u osób chorych na czerniaka, które nie były jeszcze leczone.
Oczyszczenie ikony Amtagviego było długą i trudną drogą. Iovance planowała złożyć wniosek w 2020 r., ale musiała zmienić plany, gdy FDA wyraziła wątpliwości dotyczące testów, które stosowali w celu sprawdzenia skuteczności poszczególnych dawek terapii. Dzięki testowi firmie udało się szybko uzyskać zatwierdzenie wniosku przez FDA w maju 2023 r. Jednak FDA przeciągnęła wówczas ocenę, ponieważ agencja nie miała wystarczających zasobów.
W związku z opóźnieniami Vogt tymczasowo przejął stanowisko dyrektora generalnego od dr Marii Fardis, która pełniła tę funkcję wcześniej. Nie wybrano kapitana stabilnego.
Iovance pracuje także nad metodą TIL o nazwie LN-145, która jest testowana w fazie 2 na komórkach niedrobnokomórkowych rak płuc po PD-1. Iovance powiedziała w zeszłym roku, że ważne badanie IOV-LUN-202 może również przyspieszyć proces zatwierdzania.
Amtagvi jest wytwarzany z wykorzystaniem komórek odpornościowych każdego pacjenta, podobnie jak w przypadku stosowanych obecnie metod leczenia komórkami CAR-T. Produkt końcowy powstaje poprzez pobranie komórek TIL pacjenta z fragmentu chirurgicznie usuniętego guza, rozprzestrzenienie ich na zewnątrz, a następnie ponowne wprowadzenie do organizmu pacjenta.
Układ odpornościowy wytwarza komórki TIL, które potrafią zidentyfikować określone markery na komórkach nowotworowych i zainicjować odpowiedź immunologiczną. Amtagvi uzupełnia organizm komórkami odpornościowymi zwalczającymi raka, ponieważ naturalnie wytwarzane komórki słabną z wiekiem.
Przed wprowadzeniem leku Amtagvi terapie CAR-T ograniczały się do leczenia niektórych nowotworów krwi ze względu na brak odpowiednich wskaźników na powierzchni komórek w guzach litych, na które mogły oddziaływać komórki CAR-T. Terapia TIL rozwiązuje ten problem, wykorzystując komórki TIL, które są z natury zaprogramowane do rozpoznawania biomarkerów nowotworowych.
Amtagvi, podawany w zatwierdzonym zakresie dawek w jednoramiennym badaniu, spowodował zmniejszenie guza u 31.5% z 73 pacjentów, którzy byli wcześniej poddani leczeniu anty-PD-1. Po 18.6 miesiącach 43.5% uczestników, którzy zareagowali na leczenie, utrzymywało remisję przez ponad rok.
Badanie łączące dane od 153 pacjentów wykazało porównywalny odsetek obiektywnych odpowiedzi wynoszący 31.4%. Dodatkowo u 56.3% uczestników po roku zaobserwowano długotrwałe efekty. Niedawna aktualizacja zbiorczych danych ujawniła, że mediana przeżycia pacjentów wyniosła 13.9 miesiąca, przy czym prawie połowa pacjentów nadal przeżywała po czterech latach, mimo że nie wspomniano o tym na aktualnej etykiecie.
Amtagvi, choć innowacyjny, nie jest bezbłędny.
Ze względu na wykorzystanie komórek TIL z guza pacjenta, osoby, które nie mogą zostać poddane operacji lub nie mają wystarczającej resekcji tkanek nowotworowych, nie kwalifikują się do leczenia produktem Amtagvi.
Lek zawiera ostrzeżenie w ramce dotyczące zgonów związanych z leczeniem, trwałej ciężkiej cytopenii, ciężkiego zakażenia oraz uszkodzenia serca i nerek. Lek jest dostępny wyłącznie w określonych ośrodkach terapeutycznych w środowisku szpitalnym. Etykieta leku zatwierdzona przez FDA nakazuje monitorowanie pacjentów pod kątem działań niepożądanych na oddziale intensywnej terapii i wymaga obecności specjalistów.
Vogt stwierdził, że ostrzeżenie w pudełku Amtagvi stanowi ulepszenie w porównaniu z obecnym scenariuszem z istniejącymi CAR-T. Amtagvi nie podlega przepisom programu bezpieczeństwa zatwierdzonego przez FDA, zwanego oceną ryzyka i środkami łagodzącymi. Lek nie posiada ostrzeżeń zespół uwalniania cytokin lub limfohistiocytoza hemofagocytarna, które są poważnymi konsekwencjami terapii komórkami CAR-T.
Vogt stwierdził, że spodziewano się ostrzeżenia w ramce i że lekarze są już zaznajomieni z właściwościami leku.
Jak oznajmił dyrektor handlowy Iovance, Jim Ziegler, firma Iovance utworzyła 30 wyznaczonych ośrodków przygotowanych do leczenia pacjentów po wprowadzeniu leku na rynek i planuje zwiększyć ich liczbę do ponad 50 w ciągu około 100 dni.
W przypadku wielu terapii CAR-T wystąpiły niedobory podaży, szczególnie podczas pierwszego wdrożenia. Ziegler stwierdził, że pojemność Amtagvi jest wystarczająca, ponieważ stopniowo dodawane są te witryny w sposób regulowany i metodyczny. Vogt stwierdził, że własna placówka firmy w Filadelfii i sąsiadujący z nią producent kontraktowy są w stanie ostatecznie leczyć kilka tysięcy pacjentów rocznie.
We wtorek WuXi STA, spółka zależna WuXi AppTec, ogłosiła, że jej zakład w Filadelfii został zatwierdzony przez FDA do prowadzenia testów analitycznych i produkcji Amtagvi.
Amtagvi może mieć długi proces produkcyjny. Iovance przewiduje, że średni czas trwania procesu produkcyjnego, od przybycia guza do zakładu produkcyjnego do końcowego uwolnienia produktu, wyniesie 34 dni. Z wyłączeniem czasu wysyłki.
Wydłużony czas oczekiwania może stanowić problem dla niektórych pacjentów. Łączna analiza skuteczności leku początkowo objęła 189 pacjentów, jednak 33 nie otrzymało leku z przyczyn takich jak niepowodzenie w wytwarzaniu produktu w przypadku ośmiu pacjentów oraz postęp choroby lub śmierć w przypadku 11 pacjentów.
Pacjenci poddawani są skomplikowanym zabiegom przed i po podaniu leku Amtagvi w celu przygotowania organizmu do wlewu, zwiększenia żywotności komórek lub opanowania skutków ubocznych. Pacjenci muszą przebywać w promieniu dwóch godzin od ośrodka leczniczego przez „kilka tygodni”, aby sprawdzić działania niepożądane. Procedury te będą wiązać się z dodatkowymi wydatkami i trudnościami fizycznymi dla pacjentów.
Ziegler stwierdził, że płatnicy docenili propozycję wartości Amtagvi pomimo jej wysokich kosztów. Iovance przewiduje zapewnienie zasięgu porównywalnego z istniejącymi terapiami CAR-T, z koniecznością wcześniejszej autoryzacji na podstawie rozmów z płatnikami.
Amtagvi został zatwierdzony przez FDA w ramach szybkiej procedury zatwierdzania. Iovance kończy obecnie badanie III fazy o nazwie TILVANCE-3, mające na celu potwierdzenie skuteczności terapeutycznej leku. W badaniu porównuje się skojarzenie leku Amtagvi z inhibitorem PD-301 firmy Merck & Co., Keytrudą, ze stosowaniem samego leku Keytruda u nieleczonych pacjentów z czerniakiem.
Proces zatwierdzania Amtagvi był żmudny i wymagający. Firma Iovance planowała złożyć dokumentację w 2020 r., ale odroczyła to ze względu na zapytania FDA dotyczące testów stosowanych do pomiaru siły działania każdej dawki terapeutycznej. W maju 2023 r. firma pomyślnie przekroczyła barierę testową, a jej wniosek został zaakceptowany przez FDA w celu priorytetowego przeglądu. FDA przedłużyła przegląd ze względu na ograniczenia zasobów agencji.
Vogt objął stanowisko tymczasowego dyrektora generalnego w 2021 r., zastępując w czasie opóźnień poprzedniego dyrektora generalnego, dr Marię Fardis. Nie wyznaczono stałego sternika.
Iovance opracowuje terapię TIL o nazwie LN-145, która przechodzi fazę 2 Badania kliniczne w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc po PD-1, jako dodatek do leku Amtagvi. W zeszłym roku Iovance stwierdziła, że kluczowe badanie IOV-LUN-202 może doprowadzić do przyspieszonego zatwierdzenia.
