Ikke-småcellet lungekreft og metastase i hjernen
Previously, non-small cell lung cancer (NSCLC) brain metastases had a poor prognosis, with a median survival time of 7 months. But tumor-specific mutations have triggered a wave of targeted therapies for these brain metastases and can improve overall survival time. ALK rearrangement can be seen in about 2%–7% of NSCLC, so it has become a therapeutic target for advanced NSCLC. Professors Zhang Isabella and Lu Bo from the United States recently published a related review in The Lancetonology, which is now introduced as follows:.
Crizotinib is the first approved anti-ALK tyrosine kinase inhibitor after showing excellent comprehensive effects, but this effect has not been translated into the control of intracranial lesions. The central nervous system (CNS) is a common site of involvement in disease progression. Up to 60% of patients will experience metastasis at this site during treatment with crizotinib: this is due to poor intracranial penetration of the drug and the inherent resistance of the tumor mechanism.
Andre generasjons ALK-hemmere har bedre kontroll over intrakranielle lesjoner, men de er inkonsekvente, noe som krever at vi utforsker andre behandlingsalternativer. Denne artikkelen er en gjennomgang av ALKs rolle i CNS-metastase, ALK målrettet terapi av intrakranielle lesjoner og motstand mot nåværende behandlinger.
Rollen til blod-hjerne-barrieren
Blod-hjerne-barrieren beskytter hjernen mot inntrengning av giftige stoffer, men gjør det også vanskelig for systemisk medisinering å nå hjerneparenkymet. Fra blokkeringsperspektivet har blod-hjerne-barrieren flere egenskaper: for eksempel kan den kontinuerlige tette forbindelsen mellom endotelceller og den komplekse støttestrukturen inkludert pericytter og astrocytter regulere blod-hjerne-barrieren gjennom parakrinpermeabilitet; høy motstand, omtrent 100 ganger den fra perifere kapillærer, som selektivt blokkerer noen polare molekyler.
En del av den systemiske behandlingen som krysser blod-hjerne-barrieren blir utvist av utstrømningstransportører. De vanligste utstrømningstransportørene er P-glykoprotein, multiresistensprotein 1-6, ABCG2.
In the case of metastasis, the integrity of the blood-brain barrier is impaired. At this time, the vascular structure there is more like the vascular structure of the tumor-originating tissue, and the damaged tight junction appears as a highly permeable vasculature. Strategies for increasing the permeability of the blood-brain barrier include physically destroying its barrier through radiotherapy, hypertonic agents, high-intensity beam ultrasound, and bradykinin analogs.
More targeted programs related to ALK inhibitors can inhibit the drug from pumping out and more efficiently transport it to brain parenchyma and tumor cells.
ALK omlegging
ALK-genrelaterte translokasjoner kan bli funnet i ca. 2-7% av NSCLC, den vanligste er EML4-ALK-translokasjon. Omorganisering fører til autofosforylering og kontinuerlig aktivering av ALK, og derved aktiveres RAS- og PI3K-signalkaskaden (se innfelt). RAS-aktivering kan resultere i mer aggressive svulstegenskaper og dårligere klinisk prognose.
ALK rearrangement of non-small cell lung cancer targeted therapy mechanism. It can directly target ALK rearrangement proteins (such as LDK378, X396, CH5424802); in addition, it can target upstream effectors (such as EGFR), or downstream pathways (such as PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) to inhibit cell cycle progression, survival, proliferation, and vascularization; it can target DNA repair; it can also target protein formation that stimulates cell growth (eg, EGFR ligands, VEGF).
I likhet med pasienter med EGFR-mutasjoner, kan pasienter med ALK-omorganisering være yngre, røyke mindre eller ikke røyke enn villtypepasienter, og nesten alle er adenokarsinom-type NSCLC.
Flere studier har evaluert den prognostiske betydningen av ALK-omorganisering i NSCLC, men resultatene er blandede. Studier har vist at ALK omorganisert NSCLC dobler risikoen for sykdomsprogresjon eller tilbakefall etter 5 år, og fremmer flere metastaser. Pasienter med ALK-omlegging har flere metastaser når de blir diagnostisert, og risikoen for metastase til perikardium, pleura og lever er større. Det er også studier som hevder at ALK-omorganisering og villtypepasienter er like når det gjelder tilbakefall, sykdomsfri overlevelse og total overlevelse; Det er også studier som viser at ALK-omorganisering forbedrer total overlevelse hos stadium I-III NSCLC-pasienter.
As for whether ALK rearrangement NSCLC is more likely to be transferred to the brain, the data is highly variable. Studies have found that 3% of patients with NSCLC brain metastasis can see ALK translocation and 11% can see amplification. This study shows that the copy number of ALK gene in metastasis tends to increase, which may be due to the selective advantage of ALK translocation tumor cells during metastasis.
Rollen til crizotinib i hjernemetastase
Pfizers crizotinib er en liten molekylhemmere godkjent av US Food and Drug Administration (FDA) for ALK-omorganiseringsprogresjon NSCLC, rettet mot tyrosinkinaser ALK, MET og ROS. Ved å hemme ALK og MET tyrosinkinaser, kan crizotinib hemme tyrosinfosforylering av aktivert ALK.
A number of studies including comparing crizotinib with standard chemotherapy regimens for patients with advanced progressive ALK rearranged NSCLC have shown that the former has better progression-free survival, tumor efficiency, and overall quality of life. Other studies have shown that the overall objective intracranial effective rate and disease control rate of crizotinib at 12 weeks were 18% and 56%, respectively; the median time of intracranial progression after application of this drug in previously untreated patients was 7 Months. The control of intracranial lesions at 12 weeks was close to that of systemic lesions.
Den samlede effektiviteten og varigheten av kontrollen til pasienter som tidligere hadde gjennomgått intrakraniell strålebehandling, hadde blitt bedre. Den totale effektive intrakraniale effekten var 33%, sykdomskontrollen ved 12 uker var 62%, og mediantiden til progresjon var 13.2 måneder. Det er viktig at pasienter som fortsetter å bruke crizotinib har utviklet seg, men deres totale overlevelsestid er lengre enn de som ikke har fortsatt å bruke stoffet under progresjonen.
Nylig inkluderte crizotinib som en første linje fase 3-studie 79 pasienter som tidligere hadde gjennomgått strålebehandling for hjernemetastaser og fant at mediantiden for intrakraniell progresjon tilsvarte cellegiftgruppen. Det viktige poenget med denne studien er at alle pasienter ble behandlet med strålebehandling først, og den forrige PROFILE-studien viste at strålebehandling kan forbedre effekten og derfor overdreven understreket den intrakraniale effekten forårsaket av crizotinib alene.
Related knowledge about ALK rearrangement brain metastasis comes from case reports and subgroup analysis of clinical trials. When analyzing these data, it is important to judge the characteristics of the patients as described in the case report, because many studies have included various cases without distinction: symptomatic and asymptomatic metastases, pre-treatment Multiple treatments such as radiotherapy, different medications, and different follow-ups. In the study of second-generation ALK inhibitors, it is also necessary to distinguish whether crizotinib has been used before.
Dataene indikerer at den intrakranielle effekten av crizotinib varierer. Mange pasienter viser delvis til fullstendig remisjon av ekstrakraniale lesjoner, men CNS-svulster har utviklet seg og må derfor gjennomgå cellegift eller vurdere u
se av andre generasjons medisiner.
Selv om crizotinib generelt er effektivt, vil de fleste pasienter med ALK-omorganisert NSCLC fortsatt ha metastaser eller progresjon under behandlingen. Tidlige studier har vist at CNS er hovedstedet for behandlingssvikt under behandling med crizotinib hos nesten halvparten av pasientene. Nyere studier har vist at svikt i CNS-behandling ses hos 70% av pasientene! Dette skyldes den dårlige CNS-permeabiliteten til crizotinib, men også på grunn av den begrensede passive diffusjonen og den aktive pumpingen av P-glykoprotein.
En studie har bestemt konsentrasjonen av medikamentet i cerebrospinalvæsken under behandling med crizotinib hos pasienter med ALK-omorganiserte hjernemetastaser i lungekreft: 0.617 ng / ml, mens konsentrasjonen i serum er 237 ng / ml. Forklaringen på progresjonen av de CNS-baserte lesjonene er at metastaseprosessen er mer aggressiv enn den primære svulsten, eller mutasjoner i det crizotinib-bindende domenet.
Rollen til andre generasjons ALK-hemmere i hjernemetastase
Novartiss ceritinib er en andre generasjons ALK-spesifikk tyrosinkinasehemmere godkjent av FDA, og retter seg også mot IGF-1R, insulinreseptor og ROS1. Gjennom andre veier hemmer ceritinib ALK-autofosforylering og nedstrøms STAT3-banen. I en fase 1-studie var den effektive frekvensen av pasienter uten crizotinib 62%. I lys av dette utvikles og implementeres to fase 2-studier.
Roches alectinib har allerede mottatt FDA-godkjenning for sin gjennombruddsfremgang i behandlingen. Studier har funnet at hos pasienter med ALK omorganisert NSCLC som ikke har blitt behandlet med crizotinib, er den effektive frekvensen av alectinib 93.5% (43/46 tilfeller), og den aktuelle fase 3-studien er for tiden i gang.
Prekliniske farmakologiske studier har allerede vist at alectinib har bedre CNS-medikamentpermeabilitet enn crizotinib, og CNS-medikamentkonsentrasjonen av legemidlet er 63-94% av serumkonsentrasjonen. Dette kan være fordi alectinib er forskjellig fra crizotinib og ceritinib, P-glykoprotein har ingen effekt på det, og kan ikke skilles ut aktivt fra det intrakraniale miljøet.
I en studie av crizotinib-resistente pasienter var 21 av de 47 pasientene inkludert asymptomatiske hjernemetastaser eller pasienter med hjernemetastaser, men ingen behandling, 6 pasienter oppnådde fullstendig remisjon etter alectinib, 5 En pasient oppnådde delvis remisjon og åtte pasienter hadde stabile svulster.
I denne studien gjennomgikk 5 pasienter måling av cerebrospinalvæske og fant at det var et lineært forhold mellom serum og ukonjugert legemiddelkonsentrasjon i cerebrospinalvæske. Det er spekulert i at den laveste konsentrasjonen i cerebrospinalvæske er 2.69 nmol / L, som overstiger den tidligere rapporterte halve inhiberende konsentrasjonen av ALK-hemmere. I den andre fasen av studien ble 14 pasienter som ikke fikk crizotinib behandlet med alectinib, og 9 pasienter overlevde progresjonsfri i mer enn 12 måneder.
En annen gjennombruddsbehandling godkjent av FDA, ARIAD Pharmaceuticals 'brigatinib hemmer ikke bare ALK, men retter seg også mot EGFR og ROS1. En studie på medikamentet fant at 16 av de crizotinib-resistente pasientene allerede hadde hatt intrakraniell metastase da de startet medikamentet, og 4 av disse 5 pasientene viste bildebehandling etter inntak av legemidlet. effektiv.
Det er få studier på CNS-aktiviteten til første- og andregenerasjons tyrosinkinasehemmere, men det er multisenter randomiserte fase 3-studier.
Rollen til ALK-hemmere i Pial Metastasis
Det er få studier på pial meningeal metastase i ALK-omorganiseringslesjoner på grunn av dårlig totalprognose og vanskeligheter med å kvantifisere den terapeutiske effekten. Noen mennesker studerte 125 tilfeller av NSCLC pial meningeal metastase og fant at total overlevelse etter hjernestrålebehandling (WBRT) ikke forbedret seg, men overlevelsestiden etter subaraknoid cellegift var lengre.
I en retrospektiv analyse av 149 tilfeller av NSCLC pial meningeal metastase ble pasientens totale overlevelse forbedret etter subaraknoid kjemoterapi, EGFR-hemmere og WBRT. Det er også få rapporter om tilfeller som viser at intrakranielle lesjoner hos pasienter med crizotinib pluss subaraknoid bruk av metotreksat har forbedret seg hos pasienter med ALK-omorganiserte pial meningealmetastaser. Men dataene er knappe og ingen konklusjoner kan trekkes.
Rollen til andre andre generasjons medisiner i pial meningeal metastase er ennå ikke avgjørende, men det for tiden brukte intrakraniale cellegiftregimet pluss alectinib- eller tyrosinkinasehemmere ser ut til å være den mest effektive.
Motangrep mot tyrosinkinasehemmerresistens
Mange crizotinib-pasienter utviklet mottatt motstand, og mange forekom i CNS. Et forsøk på å forbedre den intrakraniale effekten av crizotinib er doseøkning. I noen tilfeller er enkeltdosen crizotinib økt fra 250 mg til 1000 mg i standardregime; noen har blitt kombinert med andre legemidler mens crizotinib økte til 600 mg.
Ved doseøkende bruk er effekten til en viss grad forbedret; forklaringen på dette er at crizotinib har en stor dose, og kombinasjonen av legemidler forbedrer effektiviteten av ALK-omorganiseringstumorer for andre legemidler.
Nåværende andregenerasjons ALK-hemmere seritinib, alectinib og brigatinib har en maksimal effektiv hastighet på 58-70%. Studier har vist at visse mutasjoner som gjør andre generasjons tyrosinkinasehemmere resistente, kan målrettes av andre tyrosinkinasehemmere.
There is evidence that the fusion of EML4-ALK is related to Hsp90, which plays an important role in the growth of many types of tumors. ALK rearrangement NSCLC cells, such as ganetespib, AUY922, retispamycin, IPI-504 and other drugs, can cause apoptosis and tumor regression through the degradation of ALK fusion protein.
Kombinasjonsterapi av crizotinib pluss IPI-504 kan allerede oppnå en veldig spennende tumorregresjonseffekt. I tillegg viste crizotinib-resistente tumorceller også vedvarende følsomhet overfor Hsp90-hemmere. Foreløpig er det relaterte fase 1 og fase 2 studier.
For å overvinne motstanden til crizotinib, er det også planer for nedstrøms eller andre aktiveringsveier. For eksempel er det relaterte studier på mTOR, PI3K, IGF-1R, etc. Neste generasjons sekvenseringsteknologi forventes å utvikle andre antimedikamentteknologier og ytterligere eksperimenter mot syklinavhengige kinaser, aurorakinaser og epigenetiske regulatorer.
Juster ALK-hemmere for å forbedre deres CNS-permeabilitet eller aktivitet
Andre generasjons ALK-hemmere med unike egenskaper kan krysse blod-hjerne-barrieren, og dermed løse problemet med å øke dosen i CNS. I en musemodell tilsvarer permeabiliteten til X-396 i hjernen crizotinib, X-396 kan teoretisk nå mer enn fire ganger den halve inhiberende konsentrasjonen i cerebrospinalvæske, og konsentrasjonen av crizotinib i cerebrospinalvæske er Det er halvparten av den halve inhiberingskonsentrasjonen! Den økte effekten av X-396 kan kombineres med hydrogenioner og økt intrakraniell effekt i samme konsentrasjon når den kombineres med ALK.
X-396 gjennomgår for tiden kliniske studier for å vurdere om det er klinisk effektivt. Strukturen til andre andregenerasjons medisiner er lik den i X-396, og konsentrasjonsforholdet mellom cerebrospinalvæske og plasma har også økt, noe som vil ha en bedre effekt på intrakranielle svulster.
Teoretisk er det måter å øke permeabiliteten til CNS ved å redusere molekylvolumet, øke fettløseligheten og modifisere det for å unngå binding til vanlige effluksproteiner på blod-hjerne-barrieren. Alectinib har sterk CNS-permeabilitet på grunn av dårlig binding til P-glykoprotein. En annen andre generasjons ALK-hemmer PF-06463922 er designet for å unngå utstrømning ved blod-hjerne-barrieren og tumoroverflaten og spesifikt øke permeabiliteten for CNS og tumor. Prinsippet er
for å redusere molekylvekten, øke fettløseligheten, Endret antall hydrogenbindinger.
Reguler blod-hjerne-barrieren for å øke permeabiliteten
En annen løsning for å øke konsentrasjonen av narkotika cerebrospinalvæske er å øke permeabiliteten til blod-hjerne-barrieren. Som nevnt tidligere har blod-hjerne-barrieren en passiv og aktiv rolle: P-glykoprotein er den viktigste faktoren som aktivt fjerner stoffer. Derfor er en av løsningene å hemme bindingen av P-glykoprotein til medikamentet.
I musemodellen kan tilsetning av elacridar gjøre den intrakraniale konsentrasjonen av crizotinib opptil 70 ganger etter 24 timer, og plasmakonsentrasjonen er normal, noe som kan skyldes metning av intrakraniell absorpsjon. Siden den kombinerte effekten av legemidlene er god, bør forsøk på mennesker vurderes, og studien må tas hensyn til i kombinasjon med ceritinib og andre legemidler.
En annen forskningsretning fokuserer på vasoaktivt kinin, slik som anvendelse av kininanaloger for å regulere blod-hjerne-barrieren gjennom prostaglandiner og nitrogenoksid. Dyreforsøk har vist at dette regimet kan øke CNS-inntaket av legemidlet og øke total overlevelse. Vasoaktiv kinin kombinert med ALK-hemmere kan øke den intrakraniale kroppen, og kan studeres kvantitativt gjennom prøvetaking av cerebrospinalvæske eller klinisk prognose.
Justering av svulstens mikromiljø
Vesentlige bevis har vist at metastaserende tumorceller er mer sannsynlig å invadere unormale mikromiljøer som blodkar, lymfekar og ekstracellulær matrise. Dette unormale mikromiljøet øker svulstprogresjon, metastase og behandlingsresistens, noe som er spesielt viktig for mutasjoner som fører til flere metastaser.
En teori er at normalisering av den fysiologiske tilstanden til sunt vev kan forbedre pasientens prognose. Et av hovedmålene med normalisering er å håndtere den forstyrrede karstrukturen. Den vaskulære perfusjonen av disse blodkarene reduseres, noe som reduserer stoffet som når målvevet og forårsaker lokal hypoksi. Hypoksi øker ikke bare svulstprogresjon og metastase, men er også et tegn på tumorinvasivitet og reduserer effekten av oksygenavhengige behandlinger som strålebehandling.
VEGF-hemmere har blitt brukt for å redusere forstyrret angiogenese og gjenopprette det vaskulære mikromiljøet. I musens glioblastom-modell reduserer VEGF-hemmeren bevacizumab hypoksi og forbedrer effekten av strålebehandling. Denne typen fordeler kan også sees i cytotoksisitetsbehandling når blodårene normaliseres, men det er ikke utført studier på kombinasjonen av ALK- og VEGF-hemmere.
ALK omorganiserer rollen som NSCLC midthjernestrålebehandling
Alderen til pasienter med ALK-omorganiseringstumorer er relativt lav, noe som er et av de viktigste spørsmålene som skal vurderes når man behandler intrakranielle lesjoner, fordi mange pasienter fortsatt jobber, har små barn og trenger å ta vare på familiene. Dette krever beskyttelse av kognitive funksjoner, spesielt viktige kognitive funksjoner.
Med oppdagelsen av ALK-hemmere er forventet overlevelsesevne for disse pasientene beregnet i år, og langvarig kontroll med minimale langsiktige bivirkninger bør prioriteres. Pasienter med ALK omorganisert NSCLC har forlenget overlevelse selv om de har hjernemetastaser, noe som endrer formålet med behandlingen fra enkel palliativ til å opprettholde pasientens livskvalitet og kognitive funksjon.
Due to the prolonged survival time, patients with smaller metastases are strongly recommended to consider stereotactic radiosurgery, because WBRT will destroy the formation of memory and the recall of information. Nonetheless, diffuse brain metastasis still requires WBRT, which may be an opportunity to utilize the damaged blood-brain barrier and simultaneously apply targeted drugs to increase the concentration of cerebrospinal fluid.
Det er få data om bivirkningene av crizotinib kombinert med strålebehandling. Derfor må pasienter som får crizotinib for intrakranielle lesjoner stoppe legemidlet i minst 1 dag før strålebehandling. Hos noen pasienter ble crizotinib brukt igjen etter strålebehandling i hjernen, og det ble funnet at crizotinib fremdeles er effektivt for ekstrakranielle lesjoner etter strålebehandling, noe som også samsvarer med lav CNS-permeabilitet av medisiner før strålebehandling.
Studier har rapportert at pasienter med ALK-omorganisering av hjernemetastaser har betydelig lengre overlevelsestid etter strålebehandling enn pasienter med ALK villtype. Dette kan skyldes økt permeabilitet av blod-hjerne-barrieren og redusert P-glykoproteinuttrykk innen uker etter strålebehandling. Til tross for den økte risikoen for bivirkninger fra kombinasjonsbehandling, er det lettere å gjennomføre kombinerte terapistudier med færre bivirkninger av ALK-hemmere, og den forbedrede permeabiliteten etter strålebehandling kan målrettes ytterligere igjen.
Poenget som skal vektlegges er sekvensen av målrettet terapi og strålebehandling. Ulike relaterte studier har vist at ALK-hemmere kan ha nytte av fortsatt anvendelse, men det er ingen sammenligning av forskjellige ALK-hemmere. Studier har vist at bruk av crizotinib etter WBRT også kan forbedre kontrollen av intrakranielle lesjoner. Avslutningsvis indikerer dataene at ALK-hemmere kan anbefales etter strålebehandling, og kan forbedre legemiddeleffektiviteten.
Retningslinjer og fremtidige retninger
In cases of progress or brain metastasis, multidisciplinary discussions involving oncology, radiotherapy, neurosurgery, etc. need to be considered. The National Comprehensive Cancer Treatment Network recommends that patients with asymptomatic brain metastases need to use crizotinib alone. For the progression of intracranial lesions, SRS or WBRT should be considered when there are symptoms, followed by the application of ALK inhibitors. If the lesion can be treated with SRS, consideration should be given to avoiding whole brain radiotherapy so as not to affect cognitive function.
Retningslinjene anbefaler at crizotinib eller ceritinib fortsatt kan brukes hos pasienter med asymptomatisk progresjon. Saksrapporter indikerer at varigheten av progresjonsfri overlevelse varierer mellom crizotinib og strålebehandling etter strålebehandling. Effektiviteten av andre generasjons ALK-hemmere bør oppmuntre klinikere til å bruke disse legemidlene etter hvert som sykdommen utvikler seg for å forbedre intrakraniell behandling.
Due to the high probability of intracranial relapse when applying ALK inhibitors, frequent MRI examinations are required after radiotherapy to assess the progress of metastases. For WBRT-treated metastases, it is recommended to perform MRI every 3 months. Of course, ALK rearrangements will benefit from it.
Hvis metastasen forverres ytterligere, bør klinikeren endre ALK-hemmeren som brukes, og hvis symptomene dukker opp, bør de stråles ut på nytt; sett fra perspektivet på nytte-fordel, foretrekker de fortsatt å bli behandlet på nytt. For ALK-omorganiserte intrakraniale lesjoner, hvis strålebehandling pluss ALK-hemmere utvikler seg, synes kombinasjonen av pemetrexed å være det beste alternativet.
Modifiseringen av ALK-målrettede hemmere for å overvinne den vanlige medikamentresistensen, forbedre dens permeabilitet for CNS og forbedre dens bindende kraft og effekt etter å ha nådd målet, mer og mer forskning i denne forbindelse. I nær fremtid vil konsentrasjonen av disse legemidlene i CNS være høyere og kan brukes sekvensielt når intrakraniell medikamentresistens vises.
With the increase in available DNA testing techniques, patients may be advised to repeat biopsies to assess the mechanism of drug resistance as they progress, which will guide clinical application of tyrosine kinase inhibitors that are more effective.
konklusjonen
Hjernemetastasefrekvensen for alle kreftformer øker. Et av programmene for å øke effekten er å lage en artikkel om genetiske abnormiteter ved spesifikke kreftformer, for eksempel ALK-omlegging. Hos pasienter w
med ALK omorganisert lungekreft, har crizotinib vist seg å være overlegen standardkjemoterapi, men kontrollen av intrakranielle lesjoner er fortsatt ikke ideell. Dette problemet, og fremveksten av mutasjoner relatert til effekten av crizotinib, har utløst fremveksten av mange andre generasjons anti-ALK-midler som virker på forskjellige veier eller øker permeabiliteten til blod-hjerne-barrieren.
I andre generasjons anti-ALK-preparater, slik som ceritinib, selv om P-glykoproteinet fortsatt delvis pumper det ut, har det vist betydelig kontroll av intrakranielle lesjoner. Den intrakraniale effekten avhenger av stoffets effekt og blodhjernen. Barrierepermeabilitet kan ha andre uforklarlige faktorer.
Fordi ALK-målrettede medisiner er relativt nye, er det fremdeles lite forskning på kombinasjonen av dette legemidlet og strålebehandling i tilfelle hjernemetastaser, men dette er også et av de viktige og potensielt effektive programmene i kombinasjonsterapi. Avslutningsvis er det avklart at pasienter med ALK-omorganisering NSCLC aktivt kan overleve lenger etter å ha fått fordel av de nye målrettede legemidlene.
Når det gjelder kognisjon og funksjon av metastatiske lesjoner i CNS, er det behov for videre forskning på nye behandlingsalternativer for å løse problemene med livskvalitet og funksjonell prognose. Det er også et presserende behov for å studere mekanismer for medisinresistens. Selvfølgelig er det første som betyr noe at klinikere bør styrke studien av pasienter med hjernemetastase for å avklare den optimale tiden for påføring av første- og andregenerasjons tyrosinkinasehemmere hos NSCLC-pasienter, samt den optimale tiden for hjernen strålebehandling.
