Hva du skal gjøre med legemiddelresistens for ikke-småcellet lungekreftmålrettede legemidler, vil du vite her
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced ikke-småcellet lungekreft in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1. Hvorfor er målrettet terapi for ikke-småcellet lungekreft resistent?
Målrettet legemiddelresistens er vanligvis delt inn i primærresistens og sekundærresistens.
1. Primær legemiddelresistens: refererer til pasientens egne EGFR-målmutasjoner, men på grunn av den naturlige tilstedeværelsen av KRAS-genmutasjoner, er gefitinib og erlotinib hydrokloridtabletter og andre målrettede medisiner ikke effektive. Etter 3 måneders bruk oppstår medikamentresistens.
2. Sekundær medikamentresistens: In the course of targeted drug treatment, because the target signal pathway continues to be inhibited by drugs, the svulst produces other gene mutations in order to escape the drug, inhibiting the therapeutic effect of the targeted drug on the EGFR target, thereby Lead to drug resistance. The effective time of medication is usually more than 3 months.
2. Legemiddelresistensmekanisme for målrettet terapi for ikke-småcellet lungekreft
There are currently three specific mechanisms for non-small cell lungekreft drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3. Hvordan bedømme om pasienter med ikke-småcellet lungekreft har resistens mot legemidler?
1. Vanligvis, når stoffet er resistent, kan det målrettede stoffet ikke kontrollere veksten av svulsten, noe som vil føre til at svulsten vokser eller metastaserer langt unna. På dette tidspunktet vil pasienten ha visse symptomer, slik som ingen hoste før, men nylig begynt å hoste, eller etter hjernemetastaser. Pasienten vil ha svimmelhet, hodepine, oppkast uten årsak, og pasienter med benmetastaser vil oppleve smerte, nervekompresjon og andre symptomer. På dette tidspunktet må pasienten være årvåken.
2. For pasienter som kan utvikle medikamentresistens, er den beste måten å gå til sykehuset for regelmessig gjennomgang. Bestem om det målrettede legemidlet er motstandsdyktig ved tumormarkører og bildebehandling.
4. Etter at pasienten har utviklet legemiddelresistens, anbefaler legen vanligvis en ny biopsi, hva betyr det
Generelt sett bør alle pasienter med lungekreft som tar EGFR-TRI-medisiner og har sykdomsprogresjon, gjennomgå en ny biopsi.
1. Fjern den patologiske diagnosen igjen for å avgjøre om det er en ny primær kreft eller kreftgjentakelse.
2. Utfør den andre genetiske testen for å finne ut om det er medikamentresistens forårsaket av mutasjonen av genet igjen, og oppdage om det er en ny målrettet behandlingsplan.
Den andre biopsien kan umiddelbart oppdage sykdomsprogresjon, avsløre mekanismer for medikamentresistens og formulere passende oppfølgingsbehandlingsplaner. Den andre biopsien er hovedsakelig delt inn i vevsbiopsi og flytende biopsi. Vevsbiopsi er hovedsakelig delt inn i torakotomibiopsi, bronkoskopibiopsi og perkutan lungebiopsi. For pasienter som ikke kan få tumorvev, kan flytende biopsi basert på blod NGS-gensekvenseringsteknologi velges for å oppnå ytterligere behandlingsmuligheter.
5. Hva skal jeg gjøre hvis legemiddelresistens vises etter første generasjons TKI-målrettet behandling av ikke-småcellet lungekreft?
Den første generasjonen av EGFR-TKI inkluderer gefitinib, erlotinib og icotinib.
I henhold til NCCN-retningslinjene anbefales T790M-mutasjonstesting først etter første generasjon av EGFR-TKI-motstand. Ulike strategier blir vedtatt i henhold til om pasienten har symptomer, om det er hjernemetastase, om lokal progresjon eller multippel progresjon.
1. For pasienter med positiv T790M: første anbefaling er Osimertinib-behandling, fortsett TKI-behandling for pasienter med langsom progresjon, og lokal behandling for pasienter med lokal progresjon, inkludert strålebehandling for hjernemetastaser, lokal strålebehandling for enkeltlesjon Å ta kjemoterapi for pasienter med omfattende progresjon.
2. For T790M-negative pasienter: cellegift kan gis, eller immunterapi may be selected based on the PD-L1 expression of the patient.
3. For pasienter som er asymptomatiske etter legemiddelresistens: lokal behandling kan tas eller fortsette for en generasjon av TKI-behandling. For pasienter med bare hjernemetastaser kan lokal behandling vurderes, og fortsette å bruke den første generasjonen av EGFR-TKI.
6. Hvor lenge etter inntak av osimertinib vil utvikle legemiddelresistens?
Osimertinib er tredjegenerasjons EGFR-TKI-målrettet legemiddel med en gjennomsnittlig medikamentresistensperiode på omtrent 11 måneder. Imidlertid, i kliniske anvendelser, utvikler mange pasienter også resistensmutasjoner etter to eller tre år etter å ha tatt osimertinib, så Den spesifikke situasjonen for oksitinibresistens varierer fra person til person.
7. Hva er medisinresistensmekanismen til osimertinib?
Medisinmotstandsmekanismen til osimertinib er veldig komplisert, inkludert C797S-mutasjon, MET-amplifikasjon / RET-omorganisering / ROS-1-omorganisering, HER-2-amplifikasjon, BRAF-mutasjon, RAS-mutasjon, FGFR1-mutasjon, konvertering til småcellet lungekreft, Det er ingen genetisk mutasjoner osv., og de påfølgende legemiddelregimene for forskjellige medikamentresistensmekanismer er forskjellige.
1. EGFR-genmutasjoner igjen: EGFR796- og 797-mutasjoner utgjorde 24.7%, EGFR 792-mutasjoner utgjorde 10.8%, EGFR 718 og 719-mutasjoner utgjorde 9.7% -EGFR-genet, re-resistente mutasjoner, og utgjorde 45% av alle pasienter, nær halvparten av landet.
2. Andre genmutasjoner: inkludert PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS, etc. En rekke vanlige og uvanlige gener for lungekreftdrivere er involvert og er mer spredt.
3. Transformert til småcellet lungekreft.
8. Hva skal jeg gjøre etter Oxitinib-målrettet behandling for medikamentresistens?
For forskjellige resistensgener er den opprinnelige løsningen som følger:
1. Når det gjelder trippel mutasjon (C797S / T790M / 19-del), er effekten av å velge bugatinib bedre enn osimertinib / gefitinib, og effekten påvirkes ikke av den romlige plasseringen av C797S og T790M. (1) Bugatinib kombinert med anti-EGFR-klasse (cetuximab / panitumumab) kan forbedre den terapeutiske effekten av trippel mutasjoner, og kombinasjonen av to medikamenter kan spille en synergistisk effekt; (2) Bugatinib kombinert med Selumetinib (Simetinib) kan være i stand til å overvinne motstanden til osimertinib forårsaket av C797S-mutasjonen.
2. For trans-arrangement av EGFR C797S, bør du vurdere førstegenerasjons målrettede medisiner kombinert med tredjegenerasjons målrettede medisiner, for eksempel osimertinib kombinert med gefitinib / erlotinib. For cis-justering, kan du
velg Bugatinib + VEGF-målrettede medisiner.
3. Hvis det bare er C79CS-mutasjon, kan du bruke en første generasjons EGFR-hemmer, som gefitinib, erlotinib, icotinib.
4. MET-amplifikasjon antyder at osimertinib kombinert med MET-hemmere (camatinib, crizotinib, Savolitinib, etc.). BRAF-mutasjoner antyder at osimertinib kombinert med BRAF-hemmere (dalafinib + trametinib). RET-mutasjonen antydet at Osimertinib kombinert med Kabotinib, og selvfølgelig bedre er Osimertinib kombinert med BLU-667.
Det anbefales at etter oksetinibresistens, er det best å gjøre en genetisk test igjen, og velge riktig målrettet medisin i henhold til mutasjonsmålet for bedre å hjelpe behandlingen. Det er best å konsultere en profesjonell lege for kombinasjonsbehandling av målrettede medisiner.
9. Bivirkninger av ikke-småcellet lungekreftmålrettede medisiner
Målet for molekylærmålrettede legemidler er klart, men det betyr ikke at ingen kliniske bivirkninger vil forekomme. Bivirkningene av målrettede medisiner som diaré, proteinuri, høyt blodtrykk, kviselignende utslett og hjertesykdom er velkjente. Selv om målrettede legemidler er lavere enn tradisjonelle cellegift, er de fremdeles ikke å undervurdere. Noen sjeldne bivirkninger er ofte vanskelige å diagnostisere på grunn av klinisk diagnose, noe som ofte fører til alvorlige konsekvenser.
For eksempel kan erlotinib-behandling forårsake asymptomatisk forhøyet levertransaminase, og gastrointestinale blødninger rapporteres sjelden, mens gefitinib er et lite molekylert anti-EGFR-målrettet terapi, selv om dets metabolisme hovedsakelig er lever. og metabolitter, og klinisk utsatt for akutt nyresvikt, som forbedres etter tilbaketrekning av medikamentet. Ved målrettet medikamentell behandling bør alvorlige og til og med dødelige bivirkninger unngås så mye som mulig. Bivirkningene vil påvirke pasientens tillit til behandlingen. Alvorlige bivirkninger kan avbryte behandlingsprosessen.
