En studie av kimære antigenreseptor T-lymfocytter (CAR-T) i behandling av residiverende og refraktær non-Hodgkin lymfom

Detaljert beskrivelse:

Dette er en enkelt-senter, en-arm, åpen studie. Etter å ha møtt kvalifikasjonskriteriene og meldt seg på studien, vil pasienter gjennomgå leukaferese for innsamling av autologe lymfocytter. Når cellene er produsert, vil pasientene fortsette til lymfodepletterende kjemoterapi med cyklofosfamid og fludarabin i 1-2 påfølgende dager etterfulgt av infusjon av CAR T-celler med en måldose på 3-10×105 celler/kg.

Kriterier

Inklusjonskriterier:

1. CD19-positiv ikke-Hodgkin-lymfom bekreftet av cytologi eller histologi i henhold til WHO2016 kriterier:
   1. Diffust storcellet B-celle lymfom: inkludert uspesifisert (DLBCL, NOS), kronisk betennelsesrelatert DLBCL, primær kutan DLBCL (leggtype), EBV-positiv DLBCL (NOS); og høygradig B-celle lymfom (inkludert høygradig B-celle lymfom, NOS og høygradig B-celle lymfom med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omorganiseringer); og primært mediastinalt stort B-celle lymfom; og T-celle-rik histiocytose B-celle lymfom; og transformert DLBCL (slik som follikulær lymfom, kronisk lymfatisk leukemi/liten B-lymfocytisk lymfom transformert DLBCL); pasienter med ovennevnte svulst typer har blitt behandlet med minst første- og andrelinjemedikamenter og har stabil sykdom i ≤12 måneder, eller når det er best Sykdomsprogresjon etter effekt; eller sykdomsprogresjon eller tilbakefall etter autolog stamcelletransplantasjon ≤12 måneder;
   2. I henhold til WHO2016-kriterier bekreftet cytologi eller histologi CD19-positiv: follikulær celle lymfom. Pasienter med denne tumortypen har mottatt minst tredjelinjebehandling, og tilbakefall eller sykdomsprogresjon har oppstått innen 2 år etter tredjelinjebehandling eller mer. For tiden i sykdomsprogresjon, stabil sykdom eller delvis remisjon;
   3. I henhold til WHO2016 standard cytologi eller histologi bekreftet CD19 positiv: mantelcellelymfom. Slike pasienter har ikke blitt helbredet eller fått tilbakefall etter minst tre-linjers behandling og er ikke egnet for stamcelletransplantasjon eller tilbakefall etter stamcelletransplantasjon;
2. Alder ≥18 år (inkludert terskelen);
3. I henhold til 2014-versjonen av Lugano-kriteriene er det minst én todimensjonal målbar lesjon som evalueringsgrunnlag: for intranodale lesjoner er den definert som: lang diameter >1.5 cm; for ekstranodale lesjoner bør lang diameter være >1.0 cm;
4. Eastern Cooperative Oncology Group aktivitetsstatusscore ECOG-score 0-2;
5. Den venøse tilgangen som kreves for innsamling kan etableres, og det er nok celler samlet ved ikke-mobilisert aferese for produksjon av CAR-T-celler;
6. Lever- og nyrefunksjon, kardiopulmonal funksjon oppfyller følgende krav:
   • Serumkreatinin≤2.0×ULN;
   • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 50 % og ingen åpenbar perikardiell effusjon, ingen unormal EKG;
   • Blodoksygenmetning ≥92 % i ikke-oksygentilstand;
   • Totalt blodbilirubin≤2.0×ULN (unntatt uten klinisk betydning);
   • ALT og AST≤3.0×ULN (med levertumorinfiltrasjon≤5.0×ULN);
7. Kunne forstå og frivillig signere det informerte samtykket.

Eksklusjonskriterier:

1. Fikk CAR-T-terapi eller annen genmodifisert celleterapi før screening;
2. Mottok antitumorbehandling (unntatt systemisk immunkontrollpunkthemming eller stimuleringsterapi) innen 2 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) før screening. Det kreves 3 halveringstider for å registrere seg (f.eks. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, OX40 reseptoragonist, 4-1BB reseptoragonist, etc.);
3. De som har fått hematopoetisk stamcelletransplantasjon (ASCT) innen 12 uker før aferese, eller som tidligere har fått allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT), eller de som har solid organtransplantasjon; immunsuppresjon er nødvendig innen 2 uker før aferese Grad 2 og over GVHD av legemidlet;
4. Pasienter med atrie- eller ventrikulær lymfominvolvering eller trenger akutt behandling på grunn av tumormasse som intestinal obstruksjon eller vaskulær kompresjon;
5. Har blitt vaksinert med levende svekket vaksine innen 6 uker før spedalskheten ble fjernet;
6. Cerebrovaskulær ulykke eller epilepsi oppstod innen 6 måneder før signering av ICF;
7. Anamnese med hjerteinfarkt, hjertebypass eller stent, ustabil angina eller annen klinisk signifikant hjertesykdom innen 12 måneder før signering av ICF;
8. Aktive eller ukontrollerte autoimmune sykdommer (som Crohns sykdom, revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus), bortsett fra de som ikke krever systemisk behandling;
9. Ondartede svulster andre enn non-Hodgkin lymfom innen 5 år før screening, bortsett fra tilstrekkelig behandlet cervical carcinoma in situ, basalcelle eller plateepitelhudkreft, lokalisert prostatakreft etter radikal reseksjon, Duktal karsinoma in situ;
10. Ukontrollerbar infeksjon innen 1 uke før screening;
11. Hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) positivt og perifert blod hepatitt B virus (HBV) DNA-titerdeteksjon er større enn det normale referanseområdet; eller hepatitt C virus (HCV) antistoff positiv og perifert blod C Hepatitt virus (HCV) RNA titer test er større enn det normale referanseområdet; eller humant immunsviktvirus (HIV) antistoffpositivt; eller syfilis test positiv; cytomegalovirus (CMV) DNA-test positiv;
12. Kvinner som er gravide eller ammer; eller kvinner i fertil alder som har en positiv graviditetstest i løpet av screeningsperioden; eller mannlige eller kvinnelige pasienter som ikke er villige til å bruke prevensjon fra tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema til 1 år etter å ha mottatt CAR-T-celleinfusjon;
13. Andre etterforskere anser det som upassende å delta i studien.