Nesīkšūnu plaušu vēzis un smadzeņu metastāze
Iepriekš nesīkšūnu plaušu vēža (NSCLC) smadzeņu metastāzēm bija slikta prognoze, un vidējais izdzīvošanas laiks bija 7 mēneši. Bet audzējam specifiskas mutācijas ir izraisījušas mērķtiecīgas terapijas vilni šīm smadzeņu metastāzēm un var uzlabot kopējo izdzīvošanas laiku. ALK pārkārtošanos var novērot aptuveni 2–7% NSŠPV, tāpēc tas ir kļuvis par progresējošu NSŠPV terapeitisko mērķi. Profesori Džans Izabella un Lu Bo no Amerikas Savienotajām Valstīm nesen publicēja saistītu pārskatu žurnālā The Lancetonology, kas tagad tiek ieviests šādi:
Krizotinibs ir pirmais apstiprinātais anti-ALK tirozīna kināzes inhibitors pēc izcilas visaptverošas iedarbības, taču šis efekts nav pārvērsts intrakraniālo bojājumu kontrolē. Centrālā nervu sistēma (CNS) ir izplatīta vieta, kas ir iesaistīta slimības progresēšanā. Ārstēšanas laikā ar krizotinibu līdz 60% pacientu radīsies metastāzes šajā vietā: tas ir saistīts ar zāļu vājo intrakraniālo iekļūšanu un audzēja mehānisma raksturīgo rezistenci.
Otrās paaudzes ALK inhibitoriem ir labāka intrakraniālo bojājumu kontrole, taču tie ir pretrunīgi, tāpēc mums ir jāizpēta citas ārstēšanas iespējas. Šis raksts ir pārskats par ALK lomu CNS metastāzēs, ALK mērķtiecīgā intrakraniālo bojājumu terapijā un izturību pret pašreizējo ārstēšanu.
Asins-smadzeņu barjeras loma
Asins-smadzeņu barjera aizsargā smadzenes no toksisku vielu iekļūšanas, bet arī apgrūtina sistēmisko zāļu nokļūšanu smadzeņu parenhīmā. No bloķēšanas viedokļa asins-smadzeņu barjerai ir vairākas īpašības: piemēram, nepārtraukta cieša saikne starp endotēlija šūnām un sarežģīto atbalsta struktūru, ieskaitot pericītus un astrocītus, var regulēt asins-smadzeņu barjeru, izmantojot parakrīna caurlaidību; augsta pretestība, apmēram 100 reizes lielāka nekā perifēro kapilāru, selektīvi bloķējot dažas polārās molekulas.
Daļa no sistēmiskās ārstēšanas, kas šķērso asins-smadzeņu barjeru, tiek izvadīta ar izplūdes transportētājiem. Visizplatītākie izplūdes nesēji ir P-glikoproteīns, daudzu zāļu rezistences proteīns 1-6, ABCG2.
Metastāžu gadījumā tiek traucēta asins-smadzeņu barjeras integritāte. Šobrīd tur esošā asinsvadu struktūra vairāk līdzinās audzēja izcelsmes audu asinsvadu struktūrai, un bojātais blīvais savienojums parādās kā ļoti caurlaidīgs asinsvads. Stratēģijas asins-smadzeņu barjeras caurlaidības palielināšanai ietver tās barjeras fizisku iznīcināšanu, izmantojot staru terapiju, hipertoniskus līdzekļus, augstas intensitātes staru ultraskaņu un bradikinīna analogus.
Mērķtiecīgākas programmas, kas saistītas ar ALK inhibitoriem, var kavēt zāļu izsūknēšanu un efektīvāk transportēt to uz smadzeņu parenhīmu un audzēja šūnām.
ALK pārkārtošana
Ar ALK gēniem saistītās translokācijas var atrast apmēram 2-7% NSCLC, visbiežāk sastopamā ir EML4-ALK translokācija. Pārkārtošana noved pie autofosforilēšanas un nepārtrauktas ALK aktivizācijas, tādējādi aktivizējot RAS un PI3K signalizācijas kaskādi (skat. Ieliktni). RAS aktivācija var izraisīt agresīvākas audzēja īpašības un pasliktināt klīnisko prognozi.
Nesīkšūnu plaušu vēža mērķtiecīgas terapijas mehānisma ALK pārkārtošana. Tas var tieši mērķēt uz ALK pārkārtošanās proteīniem (piemēram, LDK378, X396, CH5424802); turklāt tas var mērķēt uz augšupējiem efektoriem (piemēram, EGFR) vai lejupējiem ceļiem (piemēram, PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR-Aurora A kināze), lai kavētu šūnu cikla progresēšanu, izdzīvošanu, proliferāciju, un vaskularizācija; tas var būt vērsts uz DNS labošanu; tas var arī mērķēt uz olbaltumvielu veidošanos, kas stimulē šūnu augšanu (piemēram, EGFR ligandi, VEGF).
Līdzīgi kā pacientiem ar EGFR mutācijām, pacienti ar ALK pārkārtošanos var būt jaunāki, smēķēt mazāk vai nesmēķēt nekā savvaļas tipa pacienti, un gandrīz visi ir adenokarcinomas tipa NSCLC.
Vairākos pētījumos ir novērtēta ALK pārkārtošanās prognostiskā nozīme NSCLC, taču rezultāti ir dažādi. Pētījumi ir parādījuši, ka ALK pārkārtoja NSCLC pēc 5 gadiem dubulto slimības progresēšanas vai atkārtošanās risku un veicina vairākas metastāzes. Pacientiem ar ALK pārkārtošanos, diagnosticējot, ir vairāk metastāžu, un lielāks ir metastāžu risks perikardā, pleirā un aknās. Ir arī pētījumi, kas apgalvo, ka ALK pārkārtošanās un savvaļas tipa pacienti ir līdzīgi pēc recidīva, dzīvildzes bez slimības un kopējās dzīvildzes ziņā; ir arī pētījumi, kas parāda, ka ALK pārkārtošana uzlabo vispārējo izdzīvošanu I-III pakāpes NSCLC pacientiem.
Attiecībā uz to, vai ALK pārkārtošanās NSCLC, visticamāk, tiks pārnesta uz smadzenēm, dati ir ļoti mainīgi. Pētījumi atklāja, ka 3% pacientu ar NSŠPV smadzeņu metastāzēm var redzēt ALK translokāciju un 11% var redzēt pastiprināšanos. Šis pētījums parāda, ka ALK gēna kopiju skaitam metastāzēs ir tendence palielināties, kas var būt saistīts ar ALK translokācijas audzēja šūnu selektīvo priekšrocību metastāžu laikā.
Krizotiniba loma smadzeņu metastāzēs
Pfizer krizotinibs ir mazas molekulas inhibitors, ko ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) apstiprinājusi ALK pārkārtošanās progresēšanas NSCLC, mērķējot uz ALK, MET un ROS tirozīna kināzēm. Inhibējot ALK un MET tirozīna kināzes, krizotinibs var inhibēt aktivētās ALK tirozīna fosforilēšanu.
Vairāki pētījumi, tostarp crizotiniba salīdzināšana ar standarta ķīmijterapijas shēmām pacientiem ar progresējošu progresējošu ALK pārkārtotu NSŠPV, ir parādījuši, ka pirmajam ir labāka dzīvildze bez slimības progresēšanas, audzēja efektivitāte un vispārējā dzīves kvalitāte. Citi pētījumi liecina, ka kopējais objektīvais krizotiniba intrakraniālais efektīvais rādītājs un slimības kontroles līmenis pēc 12 nedēļām bija attiecīgi 18% un 56%; vidējais intrakraniālās progresēšanas laiks pēc šo zāļu lietošanas iepriekš neārstētiem pacientiem bija 7 mēneši. Intrakraniālo bojājumu kontrole 12. nedēļā bija tuvu sistēmisku bojājumu kontrolei.
Uzlabojās to pacientu kopējā efektivitāte un ilgums, kuriem iepriekš bija veikta intrakraniāla staru terapija. Kopējais intrakraniālais efektīvais rādītājs bija 33%, slimības kontroles ātrums 12. nedēļā bija 62%, un vidējais laiks līdz progresēšanai bija 13.2 mēneši. Ir svarīgi, lai pacienti, kas turpina lietot krizotinibu, būtu progresējuši, taču viņu kopējais izdzīvošanas laiks ir ilgāks nekā tiem, kuri progresēšanas laikā nav turpinājuši lietot šo medikamentu.
Nesen krizotinibs kā pirmās izvēles ārstēšanas 3. fāzes pētījums ietvēra 79 pacientus, kuriem iepriekš tika veikta staru terapija smadzeņu metastāžu gadījumā, un atklāja, ka vidējais intrakraniālās progresēšanas laiks bija līdzvērtīgs ķīmijterapijas grupai. Šī pētījuma svarīgais punkts ir tas, ka visi pacienti vispirms tika ārstēti ar staru terapiju, un iepriekšējais PROFILE pētījums parādīja, ka staru terapija var uzlabot efektivitāti, un tāpēc pārmērīgi uzsvēra intrakraniālo efektu, ko izraisa tikai krizotinibs.
Saistītās zināšanas par ALK pārkārtošanās smadzeņu metastāzēm nāk no gadījumu ziņojumiem un klīnisko pētījumu apakšgrupu analīzes. Analizējot šos datus, ir svarīgi spriest par pacientu īpašībām, kā aprakstīts gadījuma pārskatā, jo daudzos pētījumos ir iekļauti dažādi gadījumi bez atšķirības: simptomātiskas un asimptomātiskas metastāzes, iepriekšēja ārstēšana. Vairākas ārstēšanas metodes, piemēram, staru terapija, dažādi medikamenti un dažādi turpmākie pasākumi. Pētot otrās paaudzes ALK inhibitorus, ir arī jānošķir, vai krizotinibs ir lietots iepriekš.
Dati liecina, ka krizotiniba intrakraniālā efektivitāte ir atšķirīga. Daudziem pacientiem ir daļēja vai pilnīga ekstrakraniālo bojājumu remisija, bet CNS audzēji ir progresējuši, tāpēc viņiem jāveic ķīmijterapija vai jāapsver u
otrās paaudzes narkotikām.
Lai gan krizotinibs parasti ir efektīvs, lielākajai daļai pacientu ar ALK pārkārtotu NSCLC ārstēšanas laikā joprojām būs metastāzes vai progresēšana. Sākotnējie pētījumi liecina, ka CNS ir galvenā ārstēšanas neveiksmes vieta ārstēšanas laikā ar krizotinibu gandrīz pusei pacientu. Jaunākie pētījumi ir parādījuši, ka CNS ārstēšanas neveiksme tiek novērota 70% pacientu! Tas ir saistīts ar krizotiniba slikto caurlaidību CNS, bet arī ierobežotās pasīvās difūzijas un P-glikoproteīna aktīvās sūknēšanas dēļ.
Pētījumā ir noteikta zāļu koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā krizotiniba terapijas laikā pacientiem ar ALK pārkārtotām plaušu vēža smadzeņu metastāzēm: 0.617 ng / ml, savukārt koncentrācija serumā ir 237 ng / ml. Uz CNS balstītu bojājumu progresēšanas izskaidrojums ir tāds, ka metastāzes process ir agresīvāks nekā primārais audzējs vai mutācijas krizotinibu saistošajā domēnā.
Otrās paaudzes ALK inhibitoru loma smadzeņu metastāzēs
Novartis ceritinibs ir otrās paaudzes ALK specifiskais tirozīna kināzes inhibitors, ko apstiprinājusi FDA, un tas ir vērsts arī uz IGF-1R, insulīna receptoriem un ROS1. Caur citiem ceļiem ceritinibs inhibē ALK autofosforilāciju un STAT3 pakārtoto ceļu. 1. fāzes pētījumā pacientu bez krizotiniba efektīvais rādītājs bija 62%. Ņemot to vērā, tiek izstrādāti un tiek īstenoti divi 2. fāzes pētījumi.
Roche alektinibs jau ir saņēmis FDA apstiprinājumu par tā sasniegumu progresu ārstēšanā. Pētījumos ir atklāts, ka pacientiem ar ALK pārkārtotu NSCLC, kuri nav ārstēti ar krizotinibu, alektiniba efektīvais rādītājs ir 93.5% (43/46 gadījumi), un pašlaik notiek attiecīgais 3. fāzes pētījums.
Preklīniskie farmakoloģiskie pētījumi jau ir parādījuši, ka alektinibam ir labāka CNS zāļu caurlaidība nekā krizotinibam, un zāļu CNS zāļu koncentrācija ir 63-94% no seruma koncentrācijas. Tas var būt tāpēc, ka alektinibs atšķiras no krizotiniba un ceritiniba, P glikoproteīns to neietekmē un to nevar aktīvi izvadīt no intrakraniālās vides.
Pētījumā ar rezistentiem pacientiem, kuri izturīgi pret krizotinibu, 21 no 47 iekļautajiem pacientiem bija asimptomātiskas smadzeņu metastāzes vai pacienti ar smadzeņu metastāzēm, bet bez ārstēšanas, 6 pacienti pēc alektiniba sasniedza pilnīgu remisiju, 5 vienam pacientam bija daļēja remisija un astoņiem pacientiem bija stabili audzēji.
Šajā pētījumā 5 pacientiem tika veikti cerebrospināla šķidruma mērījumi un viņi atklāja, ka starp seruma un cerebrospinālajā šķidrumā nekonjugēto zāļu koncentrāciju pastāv lineāra sakarība. Tiek pieļauts, ka zemākā koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā ir 2.69 nmol / L, kas pārsniedz iepriekš ziņoto ALK inhibitoru pusi inhibējošās koncentrācijas. Pētījuma otrajā fāzē 14 pacienti, kuri nesaņēma krizotinibu, tika ārstēti ar alektinibu, un 9 pacienti bez progresēšanas izdzīvoja ilgāk par 12 mēnešiem.
Vēl viena FDA apstiprināta izrāviena ārstēšana ARIAD Pharmaceuticals brigatinibs ne tikai inhibē ALK, bet arī mērķē uz EGFR un ROS1. Pētījumā par zālēm tika konstatēts, ka 16 no krizotinibam rezistentiem pacientiem, uzsākot zāļu lietošanu, jau bija intrakraniāla metastāze, un 4 no šiem 5 pacientiem pēc zāļu lietošanas tika parādīta attēlveidošana. efektīvs.
Ir maz pētījumu par pirmās un otrās paaudzes tirozīna kināzes inhibitoru CNS aktivitāti, taču ir daudzcentru randomizēti 3. fāzes pētījumi.
ALK inhibitoru loma pial metastāzē
Ir maz pētījumu par pial meningeal metastāzi ALK pārkārtošanās bojājumos sliktas vispārējās prognozes un terapeitiskā efekta kvantitatīvās noteikšanas dēļ. Daži cilvēki pētīja 125 NSCLC pial meningeal metastāzes gadījumus un atklāja, ka kopējā izdzīvošana pēc smadzeņu staru terapijas (WBRT) neuzlabojās, bet izdzīvošanas laiks pēc subarahnoidālās ķīmijterapijas bija ilgāks.
Retrospektīvā 149 NSCLC pial meningeal metastāzes gadījumu analīzē pacientu kopējā izdzīvošana pēc subarahnoidālās ķīmijterapijas, EGFR inhibitoriem un WBRT tika uzlabota. Ir arī maz ziņojumu par gadījumiem, kas parāda, ka pacientiem ar ALK pārkārtotām pial meningeal metastāzēm, intrakraniāli bojājumi pacientiem ar krizotinibu plus subarahnoidālā metotreksāta lietošana ir uzlabojusies. Bet datu ir maz, un secinājumus nevar izdarīt.
Citu otrās paaudzes zāļu loma meningālās pial metastāzēs vēl nav pārliecinoša, taču pašlaik izmantotā intrakraniālā ķīmijterapijas shēma, kā arī alektiniba vai tirozīna kināzes inhibitori, šķiet, ir visefektīvākie.
Pretuzbrukums pret tirozīna kināzes inhibitoru rezistenci
Daudziem krizotiniba pacientiem attīstījās iegūtā rezistence, un daudzi no tiem notika CNS. Mēģinājums uzlabot krizotiniba intrakraniālo efektu ir devas palielināšana. Dažos gadījumos ziņojumos vienreizējā krizotiniba deva standarta shēmā ir palielināta no 250 mg līdz 1000 mg; daži no tiem tika kombinēti ar citām zālēm, vienlaikus palielinot krizotiniba daudzumu līdz 600 mg.
Lietojot devu, efekts zināmā mērā ir uzlabojies; izskaidrojums tam ir tāds, ka krizotinibam ir liela deva, un zāļu kombinācija uzlabo ALK pārkārtošanās audzēju efektivitāti citām zālēm.
Pašreizējiem otrās paaudzes ALK inhibitoriem seritinibam, alektinibam un brigatinibam maksimālais efektīvais rādītājs ir 58-70%. Pētījumi ir parādījuši, ka uz dažām mutācijām, kas otrās paaudzes tirozīna kināzes inhibitorus padara izturīgus, var mērķēt citi tirozīna kināzes inhibitori.
Ir pierādījumi, ka EML4-ALK saplūšana ir saistīta ar Hsp90, kam ir svarīga loma daudzu veidu audzēju augšanā. ALK pārkārtošanās NSCLC šūnas, piemēram, ganetespibs, AUY922, retispamicīns, IPI-504 un citas zāles, var izraisīt apoptozi un audzēja regresiju, sadaloties ALK saplūšanas proteīnam.
Krizotiniba un IPI-504 kombinētā terapija jau var sasniegt ļoti aizraujošu audzēja regresijas efektu. Turklāt krizotinibam rezistentās audzēja šūnās parādījās arī ilgstoša jutība pret Hsp90 inhibitoriem. Pašlaik ir saistīti 1. un 2. fāzes izmēģinājumi.
Lai pārvarētu krizotiniba pretestību, ir paredzēti arī lejupējie vai citi aktivācijas ceļi. Piemēram, ir saistīti pētījumi par mTOR, PI3K, IGF-1R utt. Paredzams, ka nākamās paaudzes sekvencēšanas tehnoloģija izstrādās citas pret narkotiku tehnoloģijas un turpmākus eksperimentus pret ciklīnatkarīgajām kināzēm, aurora kināzēm un epigenētiskajiem regulatoriem.
Pielāgojiet ALK inhibitorus, lai uzlabotu to CNS caurlaidību vai aktivitāti
Otrās paaudzes ALK inhibitori ar unikālām īpašībām var šķērsot asins-smadzeņu barjeru, tādējādi selektīvi risinot devas palielināšanas problēmu CNS. Peles modelī X-396 caurlaidība smadzenēs ir līdzvērtīga krizotinibam, teorētiski X-396 var sasniegt vairāk nekā četras reizes lielāku pusi inhibējošās koncentrācijas cerebrospinālajā šķidrumā, un krizotiniba koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā ir puse inhibīcijas koncentrācija! X-396 paaugstinātu efektivitāti var kombinēt ar ūdeņraža joniem un paaugstinātu intrakraniālo efektu tajā pašā koncentrācijā, ja to kombinē ar ALK.
X-396 pašlaik veic klīniskos pētījumus, lai novērtētu, vai tas ir klīniski efektīvs. Citu otrās paaudzes zāļu struktūra ir līdzīga X-396 struktūrai, un ir palielinājusies arī zāļu cerebrospināla šķidruma un plazmas koncentrācijas attiecība, kas labāk ietekmēs intrakraniālos audzējus.
Teorētiski ir veidi, kā palielināt CNS caurlaidību, samazinot molekulāro tilpumu, palielinot tā šķīdību taukos un modificējot to, lai izvairītos no saistīšanās ar parastajiem izplūdes proteīniem uz asins-smadzeņu barjeras. Alektinibam ir spēcīga CNS caurlaidība, jo slikti saistās ar P glikoproteīnu. Cits otrās paaudzes ALK inhibitors PF-06463922 ir paredzēts, lai izvairītos no tā aizplūšanas pie asins-smadzeņu barjeras un audzēja virsmas un īpaši palielinātu CNS un audzēja caurlaidību. Princips ir
lai samazinātu molekulmasu, palielinātu tauku šķīdību, Mainīts ūdeņraža saišu skaits.
Regulējiet asins-smadzeņu barjeru, lai palielinātu caurlaidību
Cits risinājums narkotiku cerebrospināla šķidruma koncentrācijas palielināšanai ir asins-smadzeņu barjeras caurlaidības palielināšana. Kā minēts iepriekš, asins-smadzeņu barjerai ir pasīva un aktīva loma: P glikoproteīns ir galvenais faktors, kas aktīvi noņem vielas. Tāpēc viens no risinājumiem ir inhibēt P glikoproteīna saistīšanos ar zālēm.
Peles modelī, pievienojot elakridāru, krizotiniba intrakraniālā koncentrācija pēc 70 stundām var palielināties līdz 24 reizēm, un plazmas koncentrācija ir normāla, kas var būt saistīts ar intrakraniālās absorbcijas piesātinājumu. Tā kā zāļu kopējā iedarbība ir laba, jāapsver izmēģinājumi ar cilvēkiem un uzmanība jāpievērš pētījumam kombinācijā ar ceritinibu un citām zālēm.
Cits pētījumu virziens ir vērsts uz vazoaktīvo kinīnu, piemēram, kinīna analogu pielietošanu asins-smadzeņu barjeras regulēšanai caur prostaglandīniem un slāpekļa oksīdu. Eksperimenti ar dzīvniekiem ir parādījuši, ka šī shēma var palielināt zāļu CNS uzņemšanu un palielināt kopējo dzīvildzi. Vasoaktīvais kinīns kombinācijā ar ALK inhibitoriem var palielināt intrakraniālo ķermeni, un to var kvantitatīvi izpētīt, izmantojot cerebrospināla šķidruma paraugus vai klīnisko prognozi.
Audzēja mikrovides pielāgošana
Būtiski pierādījumi liecina, ka metastātiskas audzēja šūnas, visticamāk, iebruks patoloģiskās mikrovides, piemēram, asinsvados, limfvados un ārpusšūnu matricā. Šī patoloģiskā mikrovide palielina audzēja progresēšanu, metastāzes un izturību pret ārstēšanu, kas ir īpaši svarīgi mutācijām, kas izraisa vairāk metastāžu.
Viena teorija ir tāda, ka veselīgu audu fizioloģiskā stāvokļa normalizēšana var uzlabot pacienta prognozi. Viens no galvenajiem normalizācijas mērķiem ir tikt galā ar traucētu asinsvadu struktūru. Šo asinsvadu asinsvadu perfūzija ir samazināta, kas samazina zāļu nokļūšanu mērķauditorijā un izraisa lokālu hipoksiju. Hipoksija ne tikai palielina audzēja progresēšanu un metastāzes, bet arī ir audzēja invazivitātes pazīme un mazina no skābekļa atkarīgo ārstēšanas līdzekļu, piemēram, staru terapijas, sekas.
VEGF inhibitori ir izmantoti, lai mazinātu traucētu angiogenēzi un atjaunotu asinsvadu mikrovidi. Peles glioblastomas modelī VEGF inhibitors bevacizumabs samazina hipoksiju un pastiprina staru terapijas efektu. Šāda veida ieguvumus var novērot arī citotoksicitātes ārstēšanā, kad asinsvadi tiek normalizēti, taču pētījumi par ALK un VEGF inhibitoru kombināciju nav veikti.
ALK pārkārto NSCLC vidējo smadzeņu staru terapijas lomu
Pacientu ar ALK pārkārtošanās audzējiem vecums ir relatīvi zems, kas ir viens no galvenajiem jautājumiem, kas jāņem vērā, ārstējot intrakraniālos bojājumus, jo daudzi pacienti joprojām strādā, viņiem ir mazi bērni un viņiem ir jārūpējas par savu ģimeni. Tas prasa aizsargāt kognitīvās funkcijas, īpaši svarīgās kognitīvās funkcijas.
Atklājot ALK inhibitorus, šo pacientu dzīvildze tiek aprēķināta gados, un prioritāte jāpiešķir ilgtermiņa kontrolei ar minimālām ilgtermiņa blakusparādībām. Pacientiem ar ALK pārkārtotu NSCLC ir ilgstoša izdzīvošana pat tad, ja viņiem ir metastāzes smadzenēs, kas maina ārstēšanas mērķi no vienkāršas paliatīvas uz pacientu dzīves kvalitātes un kognitīvo funkciju uzturēšanu.
Ilgstošā izdzīvošanas laika dēļ pacientiem ar mazākām metastāzēm ļoti ieteicams apsvērt stereotaktisko radioķirurģiju, jo WBRT iznīcinās atmiņas veidošanos un informācijas atsaukšanu. Tomēr difūzām smadzeņu metastāzēm joprojām ir nepieciešama WBRT, kas var būt iespēja izmantot bojāto hematoencefālisko barjeru un vienlaikus lietot mērķtiecīgas zāles, lai palielinātu cerebrospinālā šķidruma koncentrāciju.
Ir maz datu par krizotiniba un staru terapijas blakusparādībām. Tādēļ pacientiem, kuri saņem krizotinibu par intrakraniāliem bojājumiem, zāles jāpārtrauc vismaz 1 dienu pirms staru terapijas. Dažiem pacientiem krizotinibu atkal lietoja pēc staru terapijas smadzenēs, un tika konstatēts, ka krizotinibs joprojām ir efektīvs ekstrakraniālo bojājumu gadījumā pēc staru terapijas, kas arī atbilst zāļu zemajai CNS caurlaidībai pirms staru terapijas.
Pētījumos ir ziņots, ka pacientiem ar ALK pārkārtošanos smadzenēs metastāzes ir ievērojami ilgāks izdzīvošanas laiks pēc staru terapijas nekā pacientiem ar ALK savvaļas tipu. Tas var būt saistīts ar paaugstinātu asins-smadzeņu barjeras caurlaidību un P-glikoproteīnu ekspresijas samazināšanos dažu nedēļu laikā pēc staru terapijas. Neskatoties uz kombinētās terapijas palielināto blakusparādību risku, ir vieglāk veikt kombinētas terapijas pētījumus ar mazākām ALK inhibitoru blakusparādībām, un uzlaboto caurlaidību pēc staru terapijas var atkal mērķēt.
Jāuzsver mērķtiecīgas terapijas un staru terapijas secība. Dažādi saistīti pētījumi ir parādījuši, ka ALK inhibitori var gūt labumu no turpmākas lietošanas, taču dažādu ALK inhibitoru salīdzinājums nav veikts. Pētījumi ir parādījuši, ka krizotiniba lietošana pēc WBRT var arī uzlabot intrakraniālo bojājumu kontroli. Noslēgumā jāsaka, ka dati liecina, ka ALK inhibitorus var ieteikt pēc staru terapijas, un tie var uzlabot zāļu efektivitāti.
Vadlīnijas un nākotnes virzieni
Progresa vai smadzeņu metastāžu gadījumos jāapsver multidisciplināras diskusijas, kas ietver onkoloģiju, staru terapiju, neiroķirurģiju utt. Nacionālais visaptverošais vēža ārstēšanas tīkls iesaka pacientiem ar asimptomātiskām smadzeņu metastāzēm lietot tikai krizotinibu. Intrakraniālu bojājumu progresēšanai, ja ir simptomi, jāapsver SRS vai WBRT, kam seko ALK inhibitoru lietošana. Ja bojājumu var ārstēt ar SRS, jāapsver iespēja izvairīties no visa smadzeņu staru terapijas, lai neietekmētu kognitīvās funkcijas.
Vadlīnijās ieteikts, ka pacientiem ar asimptomātisku progresēšanu joprojām var lietot krizotinibu vai ceritinibu. Gadījumu pārskati liecina, ka izdzīvošanas ilgums bez slimības progresēšanas ir atšķirīgs starp krizotinibu un staru terapiju pēc staru terapijas. Otrās paaudzes ALK inhibitoru efektivitātei vajadzētu mudināt ārstus lietot šīs zāles slimības progresēšanas laikā, lai uzlabotu intrakraniālo ārstēšanu.
Tā kā, lietojot ALK inhibitorus, pastāv liela intrakraniāla recidīva iespējamība, pēc staru terapijas ir nepieciešamas biežas MRI pārbaudes, lai novērtētu metastāžu progresu. Ar WBRT ārstētām metastāzēm MRI ieteicams veikt ik pēc 3 mēnešiem. Protams, ALK pārkārtojumi no tā iegūs.
Ja metastāze vēl vairāk saasinās, ārstam jāmaina lietotais ALK inhibitors, un, ja parādās simptomi, tie ir atkārtoti jāizstaro; no riska un ieguvuma attiecības viedokļa viņi joprojām izvēlas atkārtotu ārstēšanu. Attiecībā uz ALK pārkārtotiem intrakraniāliem bojājumiem, ja progresē staru terapija un ALK inhibitori, šķiet, ka pemetrekseda kombinācija ir labākā iespēja.
ALK mērķa inhibitoru modifikācija, lai pārvarētu kopējo zāļu rezistenci, uzlabotu tā caurlaidību pret CNS un uzlabotu tā saistošo spēku un iedarbību pēc mērķa sasniegšanas, arvien vairāk pētījumu šajā sakarā. Tuvākajā nākotnē šo zāļu koncentrācija CNS būs lielāka un to var lietot secīgi, kad parādās zāļu intrakraniāla rezistence.
Palielinoties pieejamo DNS testēšanas metožu skaitam, pacientiem var ieteikt atkārtot biopsijas, lai novērtētu zāļu rezistences mehānismu tās progresēšanas laikā, kas palīdzēs klīniski piemērot efektīvākus tirozīna kināzes inhibitorus.
Secinājumi
Visu vēža audzēju smadzeņu metastāzes līmenis palielinās. Viena no efektivitātes paaugstināšanas programmām ir raksta sagatavošana par specifisku vēža ģenētiskajām patoloģijām, piemēram, ALK pārkārtošanu. Pacientiem w
Ar ALK pārkārtoto plaušu vēzi krizotinibs ir izrādījies pārāks par standarta ķīmijterapiju, taču tā intrakraniālo bojājumu kontrole joprojām nav ideāla. Šī problēma un mutāciju parādīšanās, kas saistītas ar krizotiniba iedarbību, ir izraisījušas daudzu otrās paaudzes anti-ALK līdzekļu parādīšanos, kas darbojas dažādos ceļos vai palielina asins-smadzeņu barjeras caurlaidību.
Otrās paaudzes anti-ALK preparātos, piemēram, ceritinibā, kaut arī P glikoproteīns joprojām to daļēji izsūc, tas ir parādījis būtisku intrakraniālo bojājumu kontroli. Intrakraniālais efekts ir atkarīgs no zāļu efektivitātes un asins smadzeņu barjeras caurlaidībai var būt citi neizskaidrojami faktori.
Tā kā ALK mērķtiecīgas zāles ir salīdzinoši jaunas, joprojām ir maz pētījumu par šo zāļu un staru terapijas kombināciju smadzeņu metastāžu gadījumā, taču šī ir arī viena no svarīgākajām un potenciāli efektīvajām programmām kombinētajā terapijā. Noslēgumā ir noskaidrots, ka pacienti ar ALK pārkārtošanu NSCLC var aktīvi izdzīvot ilgāk, kad ir guvuši labumu no jaunajām mērķtiecīgajām zālēm.
Kas attiecas uz CNS metastātisko bojājumu izziņu un funkciju, ir nepieciešami turpmāki pētījumi par jaunām ārstēšanas iespējām, lai atrisinātu dzīves kvalitātes un funkcionālās prognozes problēmas. Tāpat steidzami jāizpēta zāļu rezistences mehānismi. Protams, vispirms ir svarīgi, lai ārstiem būtu jāpastiprina pacientu ar smadzeņu metastāzēm izpēte, lai noskaidrotu optimālo laiku pirmās un otrās paaudzes tirozīna kināzes inhibitoru lietošanai NSCLC pacientiem, kā arī optimālo laiku smadzenēm staru terapija.
