Iovance Biotherapeutics pirmo šāda veida imūnterapiju apstiprināja FDA. Tas nozīmē, ka T-šūnu terapiju, kas ir mainījusi dažu veidu asins vēža ārstēšanas veidu, tagad var izmantot tieši cietiem audzējiem.
Šīs zāles ir pirmā personalizētā audzēju infiltrējošo limfocītu (TIL) ārstēšana, kas nonākusi tirgū. To sauc par Amtagvi vai lifileucel. FDA piektdien paātrināja apstiprināšanas procesu cilvēkiem ar progresējošu melanomu, kuri jau ir ārstēti ar PD-1 inhibitoru vai BRAF inhibitoru, ja audzējs ir BRAF V600 gēns.
Zāļu saraksta cena ir nedaudz augstāka nekā pašreizējās CAR-T šūnu terapijas cenas, kas cilvēkiem ar asins vēzis maksā apmēram 500,000 XNUMX USD vai mazāk. Tas ir tāpēc, ka Iovance uzskatīja, ka Amtagvi ir ļoti vērtīgs kā pirmais medikaments, kas apstiprināts šāda veida ārstēšanai melanoma pēc PD-1, un viņi arī aplūkoja citas līdzīgas zāles, sacīja Vogts.
Tāpat kā citi CAR-T šūnu ārstēšanas līdzekļi, Amtagvi ir izgatavots no imūnšūnām, kas ņemtas no konkrētiem pacientiem. TIL šūnas no pacienta izņemtā audzēja tiek izmantotas galaprodukta pagatavošanai. Pēc tam šīs šūnas tiek audzētas ārpus ķermeņa un pēc tam injicētas atpakaļ pacientam.
Imūnsistēma pati veido TIL šūnas, kas var atrast unikālus marķierus uz vēža šūnu virsmas un cīnīties ar tiem. Amtagvi vienkārši piešķir organismam vairāk šo imūnšūnu, kas cīnās ar vēzi, jo paša organisma imūnās šūnas laika gaitā zaudē savu efektivitāti.
Pirms Amtagvi, CAR-T ārstēšana var cīnīties tikai ar dažiem asins vēža veidiem. Tas ir tāpēc, ka cietajiem audzējiem nav pareizo šūnu virsmas biomarķieru, lai CAR-T šūnas varētu mērķēt. Šo problēmu var atrisināt ar TIL ārstēšanu, jo TIL šūnas dabiski ir izveidotas, lai atrastu vēža biomarķierus.
Vienas rokas pētījumā Amtagvi, lietojot pašlaik ieteicamo devu diapazonu, samazināja audzējus 31.5% no 73 pacientiem, kuri jau bija ārstēti ar anti-PD-1 zālēm. 43.5% respondentu, kas atbildēja, bija remisijas stadijā vairāk nekā gadu pēc 18.6 mēnešu novērošanas.
Objektīvā atbildes reakcijas rādītājs bija tāds pats – 31.4% atbalsta apvienotajā efektivitātes pētījumā, kurā tika aplūkoti 153 pacienti. Tāpat 56.3% aptaujāto vēl pēc gada bija atbildes. Jauns apkopotās analīzes atjauninājums parādīja, ka pacienti dzīvoja vidēji 13.9, XNUMX mēnešus, un gandrīz puse no viņiem joprojām bija dzīvi pēc četriem gadiem. Šī informācija nav iekļauta pašreizējā marķējumā.
Lai gan Amtagvi ir liels solis uz priekšu, tas nav ideāls.
Pirmkārt, tā kā Amtagvi ir izgatavots no paša pacienta audzēja TIL šūnām, tas nedarbosies cilvēkiem, kuriem nevar veikt operāciju vai kuriem nav noņemts pietiekami daudz audzēja audu.
Otrkārt, šīm zālēm ir pievienots brīdinājums par nāves gadījumiem, kas saistīti ar ārstēšanu, smagu citopēniju, kas ilgst ilgu laiku, smagām infekcijām un sirds, plaušu un nieru bojājumiem. Tas nozīmē, ka zāles var iegādāties tikai noteiktos ārstniecības centros slimnīcās, kurās uzturas cilvēki. FDA apstiprinātajā zāļu marķējumā arī teikts, ka pacienti ir jāuzrauga, vai intensīvās terapijas nodaļā nav blakusparādību, un viņiem ir jābūt pieejamiem ekspertiem.
Vogts joprojām teica, ka Amtagvi brīdinājums ir labāks par to, kas notiek ar pašreizējiem CAR-T. Piemēram, Amtagvi nekontrolē drošības programma, ko pieprasa FDA. Šo programmu sauc par riska pārskatīšanas un mazināšanas stratēģijām. Tāpat zālēm nav nekādu brīdinājumu par citokīnu izdalīšanās sindromu vai hemophagocytic limfohistiocitoze, divas CAR-T šūnu ārstēšanas blakusparādības, kas var būt ļoti bīstamas un pat nogalināt.
Vogs sacīja, ka brīdinājums kastē bija gaidāms un ārsti jau zina, kādas ir zāles.
Džims Zieglers, Iovance mārketinga vadītājs, zvana laikā sacīja, ka uzņēmums plāno izveidot vairāk nekā 50 centrus aptuveni 100 dienu laikā. Trīsdesmit centri jau ir izveidoti un ir gatavi ārstēt pacientus, kad zāles nonāks pārdošanā.
Ir bijušas pieejamības problēmas ar vairākām CAR-T terapijām, īpaši palaišanas posmā. "Mums ir pietiekama kapacitāte, jo mēs kontrolējam, disciplinēti iekļaujam šīs vietnes," par Amtagvi palaišanu sacīja Zīglers. Filadelfijas iestāde, kurā strādā uzņēmums, un blakus esošais līgumražotājs galu galā var apkalpot "vairākus tūkstošus pacientu gadā", sacīja Vogs.
WuXi AppTec struktūrvienība WuXi STA otrdien paziņoja, ka FDA ir devusi atļauju tās rūpnīcai Filadelfijā testēt un ražot Amtagvi.
Amtagvi pagatavošanas process var aizņemt ilgu laiku. Pagaidām Iovance domā, ka vidējais produkta izgatavošanas laiks — no audzēja nonākšanas rūpnīcā līdz gatavā produkta izlaišanai — būs 34 dienas. Neaizmirstiet par piegādes laiku.
Dažiem cilvēkiem var rasties problēmas ar ilgo gaidīšanas laiku. Zāļu apvienotajā efektivitātes pētījumā sākotnēji tika aplūkoti 189 pacienti, bet 33 pacienti nesaņēma zāles, jo astoņi pacienti nesaņēma zāles vai viņu slimība pasliktinājās vai mirst.
Tāpat pacientiem pirms un pēc Amtagvi saņemšanas ir jāiziet daudzas sarežģītas ārstēšanas metodes. Tas tiek darīts, lai sagatavotu ķermeni injekcijai, padarītu šūnas veselīgākas vai novērstu blakusparādības. Turklāt pacientiem ir jāpaliek divu stundu laikā no ārstēšanas centra “vairākas nedēļas”, lai novērotu blakusparādības. Šīs darbības maksās vairāk naudas un padarīs pacientu lietas grūtākas.
Maksātāji ir teikuši, ka viņiem patīk Amtagvi vērtīgais piedāvājums, lai gan tas maksā daudz, sacīja Zīglers. No tā, par ko Iovance līdz šim ir runājis ar maksātājiem, uzņēmums domā, ka tas saņems līdzīgu segumu kā pašreizējām CAR-T terapijām, un tam būs nepieciešama iepriekšēja atļauja, viņš teica.
FDA ir apstiprinājusi Amtagvi, izmantojot ātrāku pārskatīšanas procesu. Iovance arī veic 3. fāzes pētījumu ar koda nosaukumu TILVANCE-301, lai pārliecinātos, ka zāles darbojas reālajā pasaulē. Pētījumā salīdzina Amtagvi ar Keytruda, PD-1 inhibitoru no Merck & Co, un pašu Keytruda cilvēkiem ar melanomu, kuri vēl nav ārstēti.
Tas bija garš un grūts ceļš, lai notīrītu Amtagvi ikonu. Iovance bija plānojis iesniegt pieteikumu 2020. gadā, taču nācās mainīt savus plānus, kad FDA pauda bažas par testiem, ko viņi izmantoja, lai noskaidrotu, cik efektīva ir katra terapijas summa. Ar testa palīdzību uzņēmums 2023. gada maijā varēja ātri saņemt FDA apstiprinājumu pieteikumu. Taču pēc tam FDA pagarināja pārskatīšanu, jo aģentūrai nebija pietiekami daudz resursu.
Kavēšanās laikā Vogs uz laiku pārņēma izpilddirektora amatu no Ph.D. Marijas Fardisas, kura bija atbildīga pirms tam. Stabils kapteinis nav izvēlēts.
Iovance strādā arī pie TIL apstrādes ar nosaukumu LN-145, kas tiek testēts 2. fāzē attiecībā uz nesīkšūnām. plaušu vēzis pēc PD-1. Iovance pagājušajā gadā sacīja, ka svarīgais IOV-LUN-202 izmēģinājums varētu arī paātrināt attīrīšanas procesu.
Amtagvi ražo, izmantojot katra pacienta imūnās šūnas, līdzīgi kā pašreizējās CAR-T šūnu ārstēšanas metodes. Galaprodukts tiek izveidots, ievācot pacienta TIL šūnas no ķirurģiski izņemtā audzēja daļas, izvēršot tās ārpusē un pēc tam atkārtoti ievadot pacienta ķermenī.
Imūnsistēma ražo TIL šūnas, kas var identificēt noteiktus vēža šūnu marķierus un ierosināt imūnreakciju. Amtagvi papildina organismu ar imūnās šūnām, kas cīnās ar vēzi, jo dabiski ražotās šūnas novājinās līdz ar vecumu.
Pirms Amtagvi CAR-T terapija aprobežojās ar noteiktu asins vēža ārstēšanu, jo cietos audzējos nebija piemērotu šūnu virsmas indikatoru, lai CAR-T šūnas varētu mērķēt. TIL terapija risina problēmu, izmantojot TIL šūnas, kas pēc būtības ir ieprogrammētas vēža biomarķieru atpazīšanai.
Amtagvi, kas tika ievadīts apstiprinātajā devu diapazonā vienas grupas pētījumā, izraisīja audzēja samazināšanos 31.5% no 73 pacientiem, kuri iepriekš bija pakļauti anti-PD-1 terapijai. Pēc 18.6 mēnešiem 43.5% dalībnieku, kuri reaģēja uz ārstēšanu, bija remisijas stadijā vairāk nekā gadu.
Pārbaude, kurā tika apkopoti dati no 153 pacientiem, uzrādīja salīdzināmu objektīvu atbildes reakciju 31.4%. Turklāt 56.3% dalībnieku pēc viena gada saglabāja ilgstošu ietekmi. Nesen atjauninātie apkopotie dati atklāja, ka pacientu vidējā dzīvildze bija 13.9 mēneši, un gandrīz puse pacientu joprojām izdzīvoja pēc četriem gadiem, neskatoties uz to, ka tie nav minēti pašreizējā marķējumā.
Amtagvi, lai arī novatorisks, nav nevainojams.
Tā kā tiek izmantotas pacienta audzēja TIL šūnas, personas, kurām nav iespējams veikt operāciju vai kurām nav pietiekami izdalītu audzēja audu, nav piemērotas Amtagvi terapijai.
Zālēm ir ielikts brīdinājums par ar ārstēšanu saistītiem nāves gadījumiem, ilgstošu smagu citopēniju, smagu infekciju un sirds un nieru bojājumiem. Zāles ir pieejamas tikai noteiktos ārstniecības centros stacionārās slimnīcas vidē. Zāļu FDA apstiprinātajā marķējumā ir noteikts, ka intensīvās terapijas nodaļā pacienti jāuzrauga attiecībā uz blakusparādībām, un ir nepieciešama speciālistu klātbūtne.
Vogts apgalvoja, ka Amtagvi brīdinājums kastē ir uzlabojums salīdzinājumā ar pašreizējo scenāriju ar esošajiem CAR-T. Amtagvi neregulē FDA pilnvarotā drošības programma, ko sauc par riska novērtēšanas un mazināšanas pasākumiem. Zālēm nav brīdinājumu par citokīnu atbrīvošanās sindroms vai hemofagocītiskā limfohistiocitoze, kas ir nopietnas CAR-T šūnu terapijas sekas.
Vogs norādīja, ka brīdinājums kastē bija paredzēts un ka ārsti jau ir iepazinušies ar zāļu īpašībām.
Iovance ir piesaistījusi 30 izraudzītas iestādes, kas ir sagatavotas pacientu ārstēšanai pēc zāļu izlaišanas, un plāno aptuveni 50 dienu laikā palielināt līdz vairāk nekā 100 centriem, kā norādīja Iovance tirdzniecības vadītājs Džims Cīglers.
Vairākas CAR-T terapijas ir saskārušās ar piegādes trūkumu, īpaši pirmās ieviešanas laikā. Ziegler norādīja, ka Amtagvi palaišanai ir pietiekami daudz jaudas, jo viņi pakāpeniski pievieno šīs vietnes regulētā un metodiskā veidā. Vogs norādīja, ka paša uzņēmuma iestādei Filadelfijā un blakus esošajam līgumražotājam bija iespēja katru gadu ārstēt vairākus tūkstošus pacientu.
Otrdien WuXi AppTec meitasuzņēmums WuXi STA paziņoja, ka FDA ir apstiprinājusi tās Filadelfijas iekārtu, lai veiktu Amtagvi analītisko testēšanu un ražošanu.
Amtagvi var būt ilgstošs ražošanas process. Iovance paredz, ka vidējais ražošanas procesa ilgums no audzēja nonākšanas ražotnē līdz gala produkta izlaišanai būs 34 dienas. Neskaitot nosūtīšanas laiku.
Ilgstošs gaidīšanas laiks dažiem pacientiem var radīt problēmas. Zāļu kombinētajā efektivitātes analīzē sākotnēji bija 189 pacienti, taču 33 nesaņēma zāles tādu iemeslu dēļ kā produkta ražošanas kļūme astoņiem pacientiem un slimības progresēšana vai nāve 11 pacientiem.
Pirms un pēc Amtagvi ievadīšanas pacienti saņem sarežģītu ārstēšanu, lai sagatavotu ķermeni infūzijai, uzlabotu šūnu dzīvotspēju vai pārvaldītu blakusparādības. Pacientiem ir jāpaliek divu stundu rādiusā no ārstniecības centra “vairākas nedēļas”, lai pārbaudītu nevēlamās sekas. Šīs procedūras pacientiem radīs papildu izdevumus un fiziskas grūtības.
Ziegler norādīja, ka maksātāji ir atzinuši Amtagvi vērtības piedāvājumu, neskatoties uz tā augstajām izmaksām. Iovance paredz nodrošināt segumu, kas ir salīdzināms ar esošajām CAR-T terapijām, ar iepriekšēju atļauju, pamatojoties uz sarunām ar maksātājiem.
Amtagvi ir apstiprinājusi FDA, izmantojot ātro apstiprināšanas procedūru. Iovance tagad pabeidz 3. fāzes izmēģinājumu ar nosaukumu TILVANCE-301, lai apstiprinātu zāļu terapeitisko efektivitāti. Pētījumā tiek salīdzināta Amtagvi kombinācija ar Merck & Co. PD-1 inhibitoru Keytruda ar Keytruda lietošanu atsevišķi neārstētiem melanomas pacientiem.
Amtagvi apstiprināšanas process bija grūts un izaicinošs. Uzņēmums Iovance bija plānojis iesniegt lietu 2020. gadā, taču atlika to, jo FDA uzdeva izmeklēšanu par testiem, kas izmantoti katras terapeitiskās devas efektivitātes noteikšanai. 2023. gada maijā uzņēmums veiksmīgi izturēja pārbaudes šķērsli, un FDA pieņēma tā pieteikumu prioritārai pārskatīšanai. FDA pagarināja savu pārskatīšanu aģentūras resursu ierobežojumu dēļ.
Vogs 2021. gadā uzņēmās pagaidu izpilddirektora pienākumus, aizkavēšanās laikā aizstājot iepriekšējo izpilddirektori Mariju Fardisu, Ph.D. Pastāvīgs stūrmanis nav iecelts.
Iovance izstrādā TIL terapiju, ko sauc par LN-145, kas tiek pakļauta 2. fāzei klīniskie pētījumi nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai pēc PD-1, papildus Amtagvi. Pagājušajā gadā Iovance paziņoja, ka izšķirošais IOV-LUN-202 izmēģinājums var izraisīt paātrinātu apstiprinājumu.
