What to do about drug resistance of non-small cell lung cancer targeted drugs, you want to know here
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced nesīkšūnu plaušu vēzis in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1. Kāpēc mērķtiecīga nesīkšūnu plaušu vēža terapija ir izturīga?
Mērķtiecīga zāļu rezistence parasti tiek sadalīta primārajā un sekundārajā rezistencē.
1. Primārā zāļu rezistence: attiecas uz pacienta paša EGFR mērķa mutācijām, taču KRAS gēnu mutāciju dabiskās klātbūtnes dēļ gefitiniba un erlotiniba hidrohlorīda tabletes un citas mērķtiecīgas zāles nav efektīvas. Pēc 3 mēnešu lietošanas rodas zāļu rezistence.
2. Sekundārā zāļu rezistence: In the course of targeted drug treatment, because the target signal pathway continues to be inhibited by drugs, the audzējs produces other gene mutations in order to escape the drug, inhibiting the therapeutic effect of the targeted drug on the EGFR target, thereby Lead to drug resistance. The effective time of medication is usually more than 3 months.
2. Nesīkšūnu plaušu vēža mērķtiecīgas terapijas zāļu rezistences mehānisms
There are currently three specific mechanisms for non-small cell plaušu vēzis drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3. Kā spriest, vai pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi ir rezistence pret zālēm?
1. Usually, when the drug is resistant, the targeted drug cannot control the growth of the tumor, which will cause the tumor to grow or metastasize far away. At this time, the patient will have certain symptoms, such as no cough before, but recently started coughing, or after brain metastasis The patient will have dizziness, headache, vomiting without cause, and patients with bone metastasis will experience pain, nerve compression and other symptoms. At this time, the patient needs to be vigilant.
2. Pacientiem, kuriem var attīstīties zāļu izturība, labākais veids ir doties uz slimnīcu, lai regulāri to pārskatītu. Nosakiet, vai mērķa zāles ir izturīgas ar audzēja marķieriem un attēlveidošanas pārbaudi.
4. Pēc tam, kad pacientam rodas zāļu izturība, ārsts parasti iesaka otro biopsiju, ko tas nozīmē
Vispārīgi runājot, visiem pacientiem ar plaušu vēzi, kuri lieto EGFR-TRI zāles un kuriem slimība progresē, jāveic otrā biopsija.
1. Vēlreiz notīriet patoloģisko diagnozi, lai noteiktu, vai tas ir jauns primārais vēzis vai vēža atkārtošanās.
2. Carry out the second genetic test to determine whether it is drug resistance caused by the mutation of the gene again, and detect whether there is a new targeted treatment plan.
The second biopsy can promptly detect disease progression, reveal drug resistance mechanisms, and formulate appropriate follow-up treatment plans. The second biopsy is mainly divided into tissue biopsy and liquid biopsy. Tissue biopsy is mainly divided into thoracotomy biopsy, bronchoscopy biopsy and percutaneous lung biopsy. For patients who cannot obtain tumor tissue, liquid biopsy based on blood NGS gene sequencing technology can be selected to obtain further treatment opportunities.
5. Kas man jādara, ja pēc nesīkšūnu plaušu vēža pirmās paaudzes TKI mērķtiecīgas terapijas parādās zāļu rezistence?
Pirmās paaudzes EGFR-TKI sastāvā ietilpst gefitinibs, erlotinibs un ikotinibs.
Saskaņā ar NCCN vadlīnijām T790M mutācijas pārbaude vispirms ir ieteicama pēc pirmās EGFR-TKI rezistences paaudzes. Tiek pieņemtas dažādas stratēģijas atkarībā no tā, vai pacientam ir simptomi, vai ir smadzeņu metastāze, vai tā ir lokāla vai daudzkārtēja progresēšana.
1. Pacientiem ar pozitīvu T790M: first recommendation is Osimertinib treatment, continue TKI treatment for patients with slow progression, and local treatment for patients with local progression, including radiotherapy for brain metastasis, local radiotherapy for single lesion To take chemotherapy for patients with extensive progress.
2. T790M negatīviem pacientiem: var piešķirt ķīmijterapiju vai imūnterapiju may be selected based on the PD-L1 expression of the patient.
3. Pacientiem, kuriem pēc zāļu rezistences nav simptomu: vietējo ārstēšanu var veikt vai turpināt TKI paaudzes paaudzei. Pacientiem ar tikai metastāzēm smadzenēs var apsvērt lokālu ārstēšanu un turpināt izmantot pirmās paaudzes EGFR-TKI.
6. Cik ilgi pēc osimertiniba lietošanas attīstīsies zāļu izturība?
Osimertinibs ir trešās paaudzes EGFR-TKI zāles, kuru vidējais rezistences periods ir aptuveni 11 mēneši. Tomēr klīniskos gadījumos daudziem pacientiem pēc osimertiniba lietošanas pēc diviem vai trim gadiem rodas arī rezistences mutācijas, tāpēc oksitiniba rezistences laika īpašā situācija katram cilvēkam ir atšķirīga.
7. Kāds ir osimertiniba zāļu rezistences mehānisms?
Osimertiniba zāļu rezistences mehānisms ir ļoti sarežģīts, ieskaitot C797S mutāciju, MET amplifikāciju / RET pārkārtošanu / ROS-1 pārkārtošanu, HER-2 amplifikāciju, BRAF mutāciju, RAS mutāciju, FGFR1 mutāciju, pārvēršanu sīkšūnu plaušu vēzī mutācijas utt., un turpmākās zāļu shēmas dažādiem zāļu rezistences mehānismiem ir atšķirīgas.
1. EGFR gēnu mutācijas atkal: EGFR796 un 797 mutācijas veidoja 24.7%, EGFR 792 mutācijas veidoja 10.8%, EGFR 718 un 719 mutācijas veidoja 9.7% -EGFR gēnu, atkārtoti rezistentas mutācijas - 45% no visiem pacientiem, gandrīz puse valsts.
2. Citas gēnu mutācijas: ieskaitot PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS utt. Ir iesaistīti un izplatītāki dažādi kopīgi un retāk sastopami plaušu vēža virzītājspēka gēni.
3. Pārveidots par sīkšūnu plaušu vēzi.
8. Ko darīt pēc mērķtiecīgas oksitiniba terapijas zāļu rezistencei?
Dažādiem rezistences gēniem sākotnējais risinājums ir šāds:
1. Trīskāršās mutācijas gadījumā (C797S / T790M / 19-del) bugatiniba atlases efekts ir labāks nekā osimertinibs / gefitinibs, un efektu neietekmē C797S un T790M telpiskā atrašanās vieta. (1) Bugatinibs kombinācijā ar anti-EGFR klasi (cetuksimabs / panitumumabs) var pastiprināt trīskāršu mutāciju terapeitisko efektu, un divu zāļu kombinācijai var būt sinerģisks efekts; (2) Bugatinibs kombinācijā ar selumetinibu (Simetinib) var pārvarēt osimertiniba rezistenci, ko izraisa C797S mutācija.
2. EGFR C797S pārkārtošanai apsveriet pirmās paaudzes mērķtiecīgas zāles kopā ar trešās paaudzes mērķtiecīgām zālēm, piemēram, osimertinibu kombinācijā ar gefitinibu / erlotinibu. Cis izlīdzināšanai jūs varat
izvēlieties Bugatinib + VEGF mērķtiecīgas zāles.
3. Ja ir tikai C79CS mutācija, varat izmantot pirmās paaudzes EGFR inhibitorus, piemēram, gefitinibu, erlotinibu, ikotinibu.
4. MET amplifikācija liecina, ka osimertinibs tiek kombinēts ar MET inhibitoriem (kamatinibu, krizotinibu, savolitinibu utt.). BRAF mutācijas liecina, ka osimertinibs tiek kombinēts ar BRAF inhibitoriem (dalafinibs + trametinibs). RET mutācija ieteica Osimertinibu kombinēt ar Kabotinib, un, protams, labāk ir Osimertinib kombinācijā ar BLU-667.
Pēc oksetiniba rezistences ieteicams vēlreiz veikt ģenētisko testu un atbilstoši mutācijas mērķim atlasīt piemērotu mērķtiecīgu medikamentu, lai labāk palīdzētu ārstēšanai. Mērķtiecīgu zāļu kombinētajai terapijai vislabāk ir konsultēties ar profesionālu ārstu.
9. Nesīkšūnu plaušu vēža mērķa zāļu blakusparādības
Molekulāri mērķtiecīgu zāļu mērķis ir skaidrs, taču tas nenozīmē, ka nenotiks klīniskas blakusparādības. Mērķa zāļu, piemēram, caurejas, proteīnūrijas, paaugstināta asinsspiediena, pūtītēm līdzīgu izsitumu un sirds slimību, blakusparādības ir labi zināmas. Lai gan mērķtiecīgas zāles ir zemākas nekā tradicionālās citotoksiskās zāles, tās joprojām nav jānovērtē par zemu. Dažas retas blakusparādības bieži ir grūti diagnosticējamas klīniskās diagnostikas dēļ, kas bieži noved pie nopietnām sekām.
Piemēram, ārstēšana ar erlotinibu var izraisīt asimptomātisku aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanos, un reti tiek ziņots par kuņģa-zarnu trakta asiņošanu, savukārt gefitinibs ir mazmolekulāra anti-EGFR terapija, lai gan tā metabolismu galvenokārt veic aknas. Aptuveni 4% nieres iztīra prototipu veidā. un metabolīti, un klīniski pakļauti akūtai nieru mazspējai, kas uzlabojas pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas. Mērķtiecīgā zāļu terapijā pēc iespējas jāizvairās no smagām un pat letālām blakusparādībām. Nevēlamās reakcijas ietekmēs pacienta pārliecību par ārstēšanu. Nopietnas blakusparādības var pārtraukt ārstēšanas procesu.
