Himērisko antigēnu receptoru T limfocītu (CAR-T) pētījums recidivējošas un refraktāras ne-Hodžkina limfomas ārstēšanā

Detalizēts apraksts:

Šis ir viena centra, vienas grupas atklāts pētījums. Pēc atbilstības kritēriju izpildes un reģistrēšanās pētījumā pacientiem tiks veikta leikaferēze autologo limfocītu savākšanai. Kad šūnas būs ražotas, pacienti 1–2 dienas pēc kārtas sāks limfodu depletējošu ķīmijterapiju ar ciklofosfamīdu un fludarabīnu, kam sekos CAR T-šūnu infūzija mērķa devā 3–10 × 105 šūnas/kg.

Kritēriji

Iekļaušanas kritēriji:

1. CD19 pozitīvs ne-Hodžkina limfoma apstiprināts ar citoloģiju vai histoloģiju saskaņā ar PVO2016 kritērijiem:
   1. Difūza lielo B šūnu limfoma: tostarp neprecizēta (DLBCL, NOS), hroniska ar iekaisumu saistīta DLBCL, primārā ādas DLBCL (kājas tips), EBV pozitīva DLBCL (NOS); un augstas pakāpes B šūnu limfoma (tostarp augstas pakāpes B šūnu limfoma, NOS un augstas pakāpes B šūnu limfoma ar MYC un BCL2 un/vai BCL6 pārkārtojumiem); un primārā videnes lielo B šūnu limfoma; un ar T-šūnām bagāta histiocitoze B-šūnu limfoma; un transformēta DLBCL (piemēram, folikulāra limfoma, hroniska limfoleikoze/maza B-limfocītu limfoma transformēta DLBCL); pacienti ar iepriekš minēto audzējs tipi ir ārstēti ar vismaz pirmās un otrās līnijas medikamentiem, un tiem ir stabila slimība ≤12 mēnešus vai tad, kad slimības progresēšana pēc efektivitātes ir vislabākā; vai slimības progresēšana vai recidīvs pēc autologo cilmes šūnu transplantācijas ≤12 mēneši;
   2. Saskaņā ar PVO2016 kritērijiem citoloģija vai histoloģija apstiprināja CD19 pozitīvu: folikulu šūna limfoma. Pacienti ar šāda veida audzēju ir saņēmuši vismaz trešās līnijas terapiju, un recidīvs vai slimības progresēšana ir notikusi 2 gadu laikā pēc trešās līnijas terapijas vai ilgāk. Pašlaik slimība progresē, slimība ir stabila vai daļēja remisija;
   3. Saskaņā ar PVO2016 standarta citoloģiju vai histoloģiju, kas apstiprināta CD19 pozitīva: mantijas šūnu limfoma. Šādi pacienti nav izārstēti vai recidivējuši pēc vismaz trīs līniju ārstēšanas, un tie nav piemēroti cilmes šūnu transplantācijai vai recidīvam pēc cilmes šūnu transplantācijas;
2. Vecums ≥18 gadi (ieskaitot slieksni);
3. Saskaņā ar Lugāno kritēriju 2014. gada versiju, kā novērtēšanas bāze ir vismaz viens divdimensiju izmērāms bojājums: intranodāliem bojājumiem tas tiek definēts kā: garš diametrs > 1.5 cm; ekstranodāliem bojājumiem garajam diametram jābūt > 1.0 cm;
4. Austrumu kooperatīvās onkoloģijas grupas aktivitātes statusa rādītājs ECOG vērtējums 0-2;
5. Var noteikt savākšanai nepieciešamo venozo piekļuvi, un ir pietiekami daudz šūnu, kas savāktas ar nemobilizētu aferēzi CAR-T šūnu ražošanai;
6. Aknu un nieru darbība, sirds un plaušu funkcija atbilst šādām prasībām:
   • Seruma kreatinīns≤2.0 × ULN;
   • Kreisā kambara izsviedes frakcija ≥ 50% un nav acīmredzamas perikarda izsvīduma, nav patoloģisku EKG;
   • Asins skābekļa piesātinājums ≥92% bezskābekļa stāvoklī;
   • Kopējais bilirubīna līmenis asinīs≤2.0 × ULN (izņemot bez klīniskas nozīmes);
   • ALAT un ASAT≤3.0×ARN (ar aknu audzēja infiltrāciju≤5.0×ARN);
7. Spēt saprast un brīvprātīgi parakstīt informētu piekrišanu.

Izslēgšanas kritēriji:

1. Saņēmusi CAR-T terapiju vai citu gēnu modificētu šūnu terapiju pirms skrīninga;
2. Saņemta pretvēža terapija (izņemot sistēmisko imūno kontrolpunktu inhibīciju vai stimulācijas terapiju) 2 nedēļu vai 5 pusperiodu (atkarībā no tā, kurš ir īsāks) laikā pirms skrīninga. Lai reģistrētos, ir nepieciešami 3 pussabrukšanas periodi (piemēram, ipilimumabs, nivolumabs, pembrolizumabs, atezolizumabs, OX40 receptoru agonists, 4-1BB receptoru agonists utt.);
3. Tie, kuri saņēmuši asinsrades cilmes šūnu transplantāciju (ASCT) 12 nedēļu laikā pirms aferēzes vai kuri iepriekš ir saņēmuši alogēnu hematopoētisko cilmes šūnu transplantāciju (HSCT), vai tiem, kuriem ir veikta cieto orgānu transplantācija; imūnsupresija nepieciešama 2 nedēļu laikā pirms zāļu 2. pakāpes un augstākas GVHD aferēzes;
4. Pacienti ar priekškambaru vai ventrikulāru limfomu vai kuriem nepieciešama steidzama ārstēšana audzēja masas dēļ, piemēram, zarnu aizsprostojums vai asinsvadu saspiešana;
5. ir vakcinēti ar dzīvu novājinātu vakcīnu 6 nedēļu laikā pirms spitālības izārstēšanas;
6. Cerebrovaskulārs negadījums vai epilepsija notika 6 mēnešu laikā pirms SFK parakstīšanas;
7. Miokarda infarkts, sirds apvedceļš vai stents, nestabila stenokardija vai cita klīniski nozīmīga sirds slimība anamnēzē 12 mēnešu laikā pirms SFK parakstīšanas;
8. Aktīvas vai nekontrolētas autoimūnas slimības (piemēram, Krona slimība, reimatoīdais artrīts, sistēmiskā sarkanā vilkēde), izņemot tās, kurām nav nepieciešama sistēmiska ārstēšana;
9. Ļaundabīgi audzēji, kas nav ne-Hodžkina limfoma 5 gadu laikā pirms skrīninga, izņemot adekvāti ārstētu dzemdes kakla karcinomu in situ, bazālo šūnu vai plakanšūnu ādas vēzi, lokalizētu prostatas vēzi pēc radikālas rezekcijas, Kanāla vēzisoma in situ;
10. Nekontrolējama infekcija 1 nedēļas laikā pirms skrīninga;
11. B hepatīta virsmas antigēna (HBsAg) vai B hepatīta kodola antivielu (HBcAb) pozitīvā un perifēro asiņu B hepatīta vīrusa (HBV) DNS titra noteikšana ir lielāka par parasto atsauces diapazonu; vai C hepatīta vīrusa (HCV) antivielu pozitīvas un perifēro asiņu C hepatīta vīrusa (HCV) RNS titra tests ir lielāks par parasto atsauces diapazonu; vai cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) antivielas ir pozitīvas; vai sifilisa tests ir pozitīvs; pozitīvs citomegalovīrusa (CMV) DNS tests;
12. Grūtnieces vai sievietes, kas baro bērnu ar krūti; vai sievietes reproduktīvā vecumā, kurām skrīninga periodā ir pozitīvs grūtniecības tests; vai pacientiem vīriešiem vai sievietēm, kuri nevēlas lietot kontracepciju no informētas piekrišanas veidlapas parakstīšanas brīža līdz 1 gadam pēc CAR-T šūnu infūzijas saņemšanas;
13. Citi pētnieki uzskata, ka piedalīties pētījumā nav piemēroti.