Marts 2022: Asinsvadiem vajadzētu uzvesties kā kokiem, ielejot audos skābekli, lai tie uzplauktu un imūnās šūnas iztīrītu infekcijas. Savukārt mežā audzējos var noiet greizi. Asinsvadi strauji izplešas un izliekas un griežas asos leņķos, tādēļ ir grūti atšķirt vēnas un artērijas. Tas drīzāk atgādina grumbuļainu sakņu grīdu, nevis mežu. Kāds ārsts to raksturoja kā "haotisku labirintu".
Haoss ir tikums pret vēzi. Šī grumbuļainā sakņu grīda aizsargā cietos audzējus no imūnsistēmas šūnām un ir kavējusi pēdējos gados lielāko zāļu zinātnieku centienus izstrādāt zāles, kas stimulētu imūnsistēmu un virzītu to uz audzējiem.
No otras puses, Pensilvānijas universitātes pētnieki uzskata, ka viņi, iespējams, ir atklājuši līdzekli, līdzekli asins artēriju pārveidošanai. Eksperti uzskata, ka, ja tas darbojas, tas varētu pavērt ceļu CAR-T ārstēšanai, kas vērsta uz cietiem audzējiem, kā arī uzlabot tradicionālāku metožu, piemēram, staru un ķīmijterapijas, efektivitāti.
"Tā ir diezgan novatoriska un, iespējams, būtiska stratēģija," sacīja Patriks Vens, Dana-Farber neiro-onkologs, kurš nebija iesaistīts pētījumā. "Viņi paveica izcilu darbu. Šī ir jauna pieeja uzlabošanai immunotherapy.”
Avastin, anti-VEGF antiviela, kas kļuva par grāvēju, pastāvīgi nav spējusi palielināt izdzīvošanu dažādu vēža veidu gadījumā.
Zinātniekiem būtu jāiedziļinās šajā tēmā. Fans demonstrēja, ka process, kas pazīstams kā “endotēlija šūnu transformācija”, ir daļa no problēmas, divās publikācijās, kas publicētas 2018. gadā. Šūnām, kas veido asins artērijas ap audzēju, attīstās cilmes šūnām līdzīgas īpašības, kas ļauj tām vienlaikus vairoties un paplašināties. novērtēt kā cilmes šūnas.
Fans pastāstīja Endpoints: "Notiek ģenētiska pārprogrammēšana." "Viņi kļūs daudz agresīvāki."
Tomēr kā šī pārprogrammēšana notika? Fans sprieda, ka, ja viņš varētu noteikt ceļu, viņš varētu izveidot paņēmienu, lai to bloķētu. Viņš sāka, izsitot kināzes, kas ir šūnu motori, kas var veicināt epiģenētiskas izmaiņas jeb "pārprogrammēšanu" endotēlija šūnās, kas izolētas no pacientiem ar glioblastomu, sava veida agresīvu smadzeņu vēzi. No 518 35 izvairījās no metamorfozes, un PAK4 darbojās īpaši labi.
Pēc tam pētnieki ievietoja audzējus pelēm, no kurām dažām bija PAK4, bet citām no kurām kināze bija ģenētiski noņemta: 80% no PAK4 deficīta pelēm dzīvoja 60 dienas, bet visas savvaļas tipa peles nomira pēc 40 dienām. Saskaņā ar Fana pētījumu T šūnas vieglāk iebruka audzējos pelēm ar PAK4 deficītu.
Tas bija laimīgs atklājums: pirms desmit gadiem, kad kināzes inhibitori bija dusmas, zāļu uzņēmumi bija izveidojuši daudzus PAK inhibitorus. Daudzi bija pamesti, bet Karyopharm nesen bija iegājis I fāzē ar PAK4 inhibitoru.
To determine if drug developers could take advantage of this discovery, Fan and his colleagues used T cells from mice and created a CAR-T treatment to attack cancers.
Pelēm tika doti trīs dažādi režīmi. Tā kā CAR-T terapija nespēja sasniegt audzēju caur artērijām, tā nespēja pati samazināt audzēja izmēru. Karyopharm medikamentiem atsevišķi nebija nekādas ietekmes. Tomēr pēc piecām dienām viņi spēja samazināt audzēja izmēru par 80%. Rezultāti tika publicēti Nature Cancer šonedēļ.
Fans atzīmēja: "Tas ir patiesi acis atverošs rezultāts." "Es uzskatu, ka mēs esam liecinieki kaut kam ļoti neparastam."
Protams, tas attiecas tikai uz pelēm, taču Fans jau ir atradis nozīmīgus pierādījumus PAK4 dalībai vēža ārstēšanā. Kamēr Fans vēl strādāja pie sava eksperimenta, decembrī žurnālā Nature Cancer tika publicēta Antonija Ribasa UCLA komandas publikācija, parādot, ka PAK4 inhibitori var palīdzēt T šūnām infiltrēties ap dažādiem cietiem audzējiem. Viņi parādīja pelēm, ka tas pats Karyopharm inhibitors var pastiprināt PD-1 inhibitoru iedarbību, ļaujot aktivizētajām T šūnām efektīvāk sasniegt audzējus.
