Бауыр ісігі
Liver cancer is currently the fifth most common cause of cancer-related death in the world. The current first-line systemic treatment drug is mainly sorafenib, but usually only prolongs the overall survival of 3 months, and has serious side effects.
In 2010, immunotherapy was first successful in melanoma. Since then, it has targeted the immunosuppressive molecule PD-1, programmed cell death-ligand 1 (PD-L1), and cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA -4) Monoclonal antibodies have been approved for listing one after another, breaking through the fortress of various solid tumors and bringing huge survival benefits to patients with advanced cancer, including hepatocellular carcinoma.
Мысалы, гепатоцеллюлярлы карциноманың иммундық бақылау нүктесінің I / II сатысында алынған мәліметтер бірінші және екінші қатарда қолдануға берік объективті жауап беру жылдамдығы шамамен 20% құрайды. Анти-PD-1 / анти-PD-L1-ді басқа бақылау нүктесінің молекулаларымен біріктіріп клиникалық зерттеулер де жүргізілуде. Иммундық бақылау тежегіштерінен басқа иммундық жүйені қолданудың басқа стратегиялары, соның ішінде CAR-T жасуша NK жасушалық терапиясы және гепатоцеллюлярлы карцинома антигендеріне қарсы пептидтік вакциналар I / II фазалық зерттеулерге кірді. Төменде біз жүйелі түрде бәріне есеп береміз.
Иммундық бақылау нүктесінің ингибиторы
PD-1 және PD-L1 / PD-L2
Иммундық бақылау нүктелері - иммундық жүйені басатын немесе ынталандыратын Т-жасуша бетінің молекулалары. Маңыздысы, олар өздерінің толеранттылығын сақтауға және қажетсіз немесе шамадан тыс иммундық реакциялардың алдын алуға жауапты.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced бауырдың қатерлі ісігі NEXAVAR-ға төзімді.
On November 9, 2018, the US FDA approved the иммунотерапия drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Қазіргі уақытта басқа анти-PD-1 / анти-PD-L1 иммунотерапиясының бірнеше клиникалық сынақтары жүргізілуде. (Keynote-240, NCT02702401 және Keynote-394, NCT03062358) - бұл плацебомен дамыған HCC пациенттері үшін екінші сатыдағы ем ретінде кетруданы салыстыратын ІІІ фазалық клиникалық зерттеулер.
Сонымен қатар, Тислелизумаб (анти-ПД-1), камрелизумаб (анти-ПД-1) және дурвалумаб (анти-ПД-L1) иммундық бақылау нүктесінің бірнеше жаңа ингибиторлары қазіргі уақытта емдеудің екінші деңгейдегі реакциясының жылдамдығы ретінде бағаланады.
CTLA-4
CTLA-4 - активтендірілген Т жасушаларында көрсетілген CD28 гомологы. Ол иммуностимуляторлық сигнал беретін және өз кезегінде Т-жасушаларға ингибиторлық сигнал беретін B7-1 CD28 лигандына бәсекелесу арқылы Т-жасушаның активтенуін басады.
трелемимумаб (тисимумаб) - жетілдірілген HCC емдеуде монотерапия немесе аралас терапия ретінде тексерілген жалғыз анти-CTLA-антидене. Гепатит С вирусымен (HCV) байланысты HCC-мен ауыратын 4 виремиямен ауыратын науқастарға жүргізілген кішігірім клиникалық сынақ ісікке қарсы белсенділіктің ішінара жауап беру жылдамдығы 20% ғана емес, сонымен қатар вирусқа қарсы белсенділікті және вирустық жүктеменің төмендеуін көрсетті.
Басқа тежегіш бақылау пункттері және иммундық бақылау пункттері
PD-1 / PD-L1 және CTLA-4-тен басқа, басқа ингибиторлы рецепторлар, соның ішінде Т-жасушалы иммуноглобулин муцин 3 (TIM-3) және лимфоциттерді белсендіру гені 3 (LAG-3) бар. Анти-ПД-1 / анти-ПД-L1 терапиясын TIM-3 (NCT03099109) және LAG-3 (NCT03005782 және NCT01968109) бағытталған дәрілермен біріктіретін сынақтар қазірдің өзінде жүргізілуде.
Бауырдың асқынған қатерлі ісігі кезінде аралас иммунотерапия стратегиясы
Иммундық бақылау нүктесінің тежегіштерімен бір агентті емдеу реакциясы сорафенибтің реакция жылдамдығынан әлдеқайда асып түскенімен, жалпы алғанда бұл өте төмен (<20%). Сондықтан клиникада біз пациенттердің реакциясын максимизациялау стратегияларын зерттеуді жалғастырамыз. Мысалы, иммундық бақылау нүктесінің ингибиторларының басқа бақылау нүктесінің ингибиторларымен, кішігірім молекулалы киназа ингибиторларымен, басқа жүйелік және жергілікті емдеу әдістерімен үйлесуі.
Деварумаб (дурвалумаб) және темлимумаб (тремимумаб) біріктірілген I / II фазалық сынағы бауырдың қатерлі ісігі үшін 20% реакцияны көрсетті, бұл ешқандай жағымсыз құбылыстарсыз. Қазіргі уақытта бірінші қатардағы емдеуге арналған осы комбинацияның III фазалық зерттеуі (NCT03298451) қабылдануда.
The synergy between immune checkpoint inhibitors and local therapies (including ablation, radiation therapy and transarterial chemoembolization (TACE)) is also being investigated. Tumors with low mutation load and fewer new antigens are generally less immunogenic and have no / low response (or primary resistance) to checkpoint inhibitors. Local treatment and radiation therapy induce inflammation and produce new antigens that are released into the bloodstream. Therefore, the combination of checkpoint inhibitors and local area therapy is expected to increase sensitivity to checkpoint inhibitors.
32 пациенттің алдын-ала зерттеуінде темлимумаб (тремемимабаб) радиожиілікті абляциямен немесе TACE бірге қолданылған. Ішінара реакциялар пациенттердің 25% -ында байқалады.
Дүниежүзілік онкологтар желісінің медициналық бөлімі иммунотерапия бақылау нүктесінің ингибиторы монотерапиясы мен аралас терапияның ағымдағы клиникалық зерттеулерін келесі кестеде келтіреді. Қатысқысы келетіндер медициналық бөлімге алдын-ала бағалау үшін қоңырау шала алады.
Иммундық жасушалық терапия
CAR-T КЛЕТКАЛЫҚ ЕМДІК
Химериялық антигендік рецепторлармен (CAR) құрастырылған Т жасушалары белгілі бір антигендерді тану қабілетіне ие болады, бұл белгілі бір жасушаларға (соның ішінде ісік ұяшықтар) бағытталған. CAR-T негізіндегі терапия CD19-оң гематологиялық қатерлі ісіктерді сәтті емдеді, бұл оны қатты ісіктерде қолдануға жол ашты. HCC-де Glypican-3 (GPC3) CAR-T терапиясының мақсаты ретінде жиі пайдаланылады және in vitro және in vivo сияқты маңызды ісікке қарсы белсенділігі бар. Екіншіден, әдетте HCC-де шамадан тыс экспрессияланатын альфа-фетопротеин (AFP) де нысана ретінде пайдаланылады және ісікке қарсы күшті реакцияға ие. Қазіргі уақытта жетілдірілген HCC-де CAR-T жасушаларын қолдануды зерттеу үшін кем дегенде 10 I/II фазалық клиникалық сынақтар (барлығы дерлік Қытайда жүргізілген) бар.
NK жасушалық терапия
NK (табиғи өлтіруші жасуша, NK) - қатерлі ісікке қарсы ең күшті әсері бар иммундық жасуша. Ең қуатты орын - бұл антигенді ұсыну процесінсіз және басқа адамдар есеп бермей-ақ бөгде бөтен денелерді (вирустық және бактериялық инфекциялар) тікелей және тез алуы. Жасушалар, рак клеткалары, қартаю жасушалары және т.б.)
NK жасушалары, «молекулалық патруль» сияқты, қан ағынын күзетеді. Олар өзіндік идентификациясын жоғалтқан (MHC деп аталатын) бөгде жасушаларды немесе мутантты жасушаларды тапқаннан кейін, NK жасушасының рецепторы бірден сигнал жіберіп, мақсатты жасуша мембранасына қарай асығады. Яғни, ҰҚ жасушалары ұрыстың алдыңғы шебінде болуы керек. Ол оған улы бөлшектерді шығарады, мақсатты жасушаларды тез ерітеді және рак клеткаларының 5 минут ішінде өлуіне әкеледі.
Иммундық жүйенің негізгі бөлігі ретінде NK жасушалары адам ағзасындағы туа біткен иммундық жасушалар болып табылатындығын ескеру керек, бірақ олар адамның перифериялық қанында өте сирек кездеседі, олар лимфоциттердің тек 5% -10% құрайды. Жасушалар адам бауырының бауырындағы лимфоциттердің 30-50% құрайды. Циркуляциялық NK жасушаларымен салыстырғанда бауырдағы NK жасушалары ерекше фенотиптік сипаттамаларға және функционалдық сипаттамаларға ие, ісік жасушаларына жоғары цитотоксикалық әсер етеді. Бауыр ісігі пайда болған кезде NK жасушаларының үлесі және цитокиннің (интерферон-γ) түзілуі мен цитотоксикалық белсенділігі төмендейді. Сондықтан NK жасушаларын қайта белсендіретін және оларды ісіктерге шабуыл жасау үшін қолданатын терапия
ude химоиммунотерапия және NK жасушаларын асырап трансплантациялау. Қазіргі уақытта HCC пациенттеріндегі NK жасушалық иммунотерапияны зерттейтін 7 фазалық I / II клиникалық зерттеулер бар, олардың көпшілігі аутологиялық немесе аллогенді NK жасушаларының асырап алушылық трансфертін қабылдайды.
Пептидтік вакцина
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
GPC33 пептидтік вакцинаны қолданған жетілдірілген HCC бар 3 пациентке жүргізілген I кезеңдегі алдын-ала зерттеу вакцинаның жақсы төзімді екенін, 1 пациенттің ішінара ремиссия болғанын (3%), ал 19 пациенттің 2 айда тұрақты аурумен ауырғанын (58%) көрсетті. Пациенттердің тоқсан пайызы белгілі бір GPC3 вакцинасымен индукциядан кейін цитотоксикалық Т лимфоциттердің реакциясын дамытты, бұл жалпы өмір сүрумен байланысты болды. Қазіргі уақытта GPC3 пептидтік вакцинаны және басқа терапия әдістерін біріктіріп қолдану одан әрі зерттелуде.
Бауыр қатерлі ісігімен ауыратын науқастарға арналған сөздер
Біз гепатоцеллюлярлық карциноманы емдеуде жаңа дәуірге аяқ бастық, онда иммундық бақылау нүктесі ингибиторларына негізделген стратегиялар жақын арада монотерапия ретінде немесе басқа бақылау пункті тежегіштерімен және киназа тежегіштерімен біріктірілімде негіз болады. Сонымен қатар, жаңа Иммунотерапия зерттеулері мен әзірлемелері озық пациенттерге көбірек үміт пен емдеу нұсқаларын әкелді. Клиникалық сынақтар өте көп болғандықтан, оларды осы мақалада бір-бірлеп енгізу мүмкін емес.
