Ақпан айында2023 жылы бір мекемедегі 1 фазалық сынақ алдын ала өңделген үлкен В-жасушалы лимфомасы (LBCL) бар адамдар үшін CD22 рецидивінен кейін CD19-бағытталған химерикалық антиген рецепторлары (CAR) Т-жасушалық терапиясын қолдану қауіпсіз және мүмкін екенін көрсетті. - бағытталған CAR-жасушалық терапия. Сонымен қатар, пациенттер жоғары жалпы жауап беру жылдамдығын (ORR) көрсетті және бұл пациенттердегі толық жауаптар (CR) ұзаққа созылды.
Зерттеудің жетекші авторы Мэттью Дж. Фрэнктің презентациясы, MD, PhD, Стэнфорд ісік институтының сүйек кемігін трансплантациялау және жасушалық терапия бөлімінің медицина ассистенті, «CAR22 бір инфузиясы алдын ала өңделген ауыр жағдайларда жоғары жауап беру жылдамдығын тудырды. CAR19-дан кейін қайталанатын В-жасушалы лимфомасы бар үлкен науқастар. Фрэнк – зерттеу директоры және медицина кафедрасының доценті.
CD19 басқарған CAR-жасушалық терапия has led to significant responses in patients with relapsed/refractory LBCL; however, if relapse occurs, patients have a very poor prognosis, and many exhibit CD19 loss or reduced expression.
Фрэнк: «Созылмалы рецидивтен кейін қолданылатын емдік терапияның тапшылығы бар» деді. Карнитиндік терапияны алғаннан кейін қайталанатын науқастардың нашар болжамын ескере отырып, жаңа терапияға шұғыл қанағаттандырылмаған сұраныс бар.
CD22 is of interest as a target for CAR T-cell therapy as it can be found on the surface of malignant B cells in 95% of B-cell acute lymphoblastic leukaemias (ALLs) and LBCLs. CD22-directed CAR T-cell therapy has already demonstrated high response rates in patients with heavily pretreated ALL.
Adults with B-cell ALL and B-cell Ходкин емес лимфома were enrolled in the dose-escalation phase 1 study of CAR T-cell therapy directed at CD22. Frank presented at the Tandem Meetings the results of the LBCL cohort.
Когорттағы барлық емделушілерде басқаша аталмаған диффузды LBCL, трансформацияланған фолликулярлық лимфома, шеткі аймақ лимфомасы, созылмалы лимфоцитарлық лейкемия/small lymphocytic lymphoma, primary mediastinal B-cell lymphoma, and secondary central nervous system involvement. In addition, patients were resistant to CD19-directed CAR T-cell therapy or had CD19-negative disease in conjunction with any CD22 expression. Patients who had previously received CAR T-cell therapy had to have at least 30 days passed since their last infusion and less than 5% CAR-positive cells in their peripheral blood, according to flow cytometry.
Пациенттер CD1 мақсатты препараттың 106 x 1 (доза деңгейі 3) немесе 106 x 2 (доза деңгейі 22) алды (доза деңгейі 2). Инфузия алдында емделушілерге лимфодефицитті химиотерапия жүргізу үшін көктамыр ішіне флударабин (30 мг/м2) және циклофосфамид (500 мг) берілді.
Зерттеудің негізгі мақсаттары өндіріс мүмкіндігі, 2-кезең дозасын ұсыну, қауіпсіздік және уыттылық болды. Тергеуші бағалаған ORR, жауап ұзақтығы, прогрессиясыз өмір сүру (PFS), жалпы өмір сүру (OS), CAR T байланысты уыттылық, CD22 антигенінің экспрессиясы, қандағы CAR-оң жасуша деңгейлері және сарысу цитокиндерінің профилін анықтау қайталама соңғы нүктелер болды.
Тіркелген 41 пациенттің 38-і (95%) үшін CAR T-жасуша өнімі сәтті шығарылды, өйткені 2-де лейкаферез үшін Т-клеткалары жеткіліксіз болды. Лейкаферез бен инфузия арасындағы орташа ұзақтығы 18 күнді құрады.
The median age of participants who received CAR T-cell therapy was 65 (range, 25-84), they had an ECOG performance status of 0 or 1, and they had received a median of 4 prior lines of therapy (range, 3-8). 74% of patients had diffuse LBCL, and 21% had transformed follicular лимфома. 39% of patients were diagnosed with non-germinal centre B-cell-like disease, and 18% had double-hit status. 97% of patients had previously received CD19-directed CAR T-cell therapy, and 18% had previously undergone autologous hematopoietic stem cell transplantation. 29 percent of patients did not achieve a CR to any prior therapy.
Барлық пациенттер үшін орташа бақылау уақыты 18.4 айды (диапазон: 1.5-38.6) құрады, бұл кезде ORR 68% және CR көрсеткіші 53% құрады. Орташа PFS 2.9 айды (95% сенімділік аралығы [CI], 1.7-NR) және медианалық OS 22.5 айды (95% CI, 8.3-NR) құрады.
1 доза деңгейінде (n = 29) пациенттер 14.1% ORR және 1.5% CR жылдамдығын көрсете отырып, 38.6 ай (диапазон, 66-52) медианасы бойына бақыланды. Орташа прогрессиясыз өмір сүру 3.0 айды (95% CI, 1.6-NR) және орташа жалпы өмір сүру NR (95% CI, 8.3-NR) құрады.
2 доза деңгейінде (n = 9) орташа бақылау 27.1 айды (диапазон: 24.7-33.5), ORR 78%, ал CR деңгейі 55% құрады. Орташа PFS 2.6 ай (95% сенімділік аралығы: 1.3-NR) және медианалық OS 22.5 айды (95% сенімділік аралығы: 5.5-NR) құрады.
CR-ға қол жеткізген 1 пациенттің тек 20-і деректердің үзілуіне қарай қайталанды, бұл CR-ның ұзаққа созылатынын көрсетеді. Үшінші айда емделуде прогреске қол жеткізген барлық пациенттер мұны жасады.
In 95% of patients, цитокиндерді босату синдромы was observed, with grade 1 events occurring in 37%, grade 2 in 55%, and grade 3 in 3%. 8% of patients experienced neurologic events of grade 1 severity, while 5% experienced events of grade 2 severity. 18% of patients also reported toxicity resembling гемофагоцитарлық лимфогистиоцитоз.
2-деңгейдегі бір емделуші 40-шы күні сепсистен қайтыс болды, ал бір емделушіде CD11-бағытталған терапияны алғаннан кейін 22 айдан кейін LBCL рецидивінің белгілерінсіз емдеуге байланысты миелодисплазия/жедел миелоидты лейкоз дамыды.
2 фаза үшін ұсынылатын доза деңгейі 1 деп анықталды.
Бұрын жарияланған ақпарат алғашқы үш науқастың емделуін егжей-тегжейлі сипаттады.
Барлық екі емделушіде де жоғары қауіпті сипаттамалар болды және CD19-бағытталған CAR T-жасушалық терапиясын қоса алғанда, кем дегенде бес емдеу линиясын алды. Пациенттердің бірі бұрын екі CAR T-жасушалық терапиясын алған, екіншісі CD19 және CD20-ға бағытталған. Үш емделуші де CR-ға қол жеткізді, 3-науқас 28-ші күні CR-ға қол жеткізді. КР үш жылдан астам сақталды.
Фрэнк сонымен қатар «CAR22 таралуы CAR19-ға қарағанда он есе көп және тұрақтырақ» деп атап өтті.
CD19-бағытталған CAR T-жасушалық терапиясынан кейін қайталанатын науқастар туралы көбірек білу үшін осы агенттің жоспарланған көп орталықты 2 фазалық сынағы орнатылуда. Сот осы жазда басталуы мүмкін.
Әдебиеттер тізімі
1. Frank MJ, Sahaf B, Baird J, et al. CD22 CAR T cell therapy induces durable remissions in patients with large B cell lymphoma who relapse after CD19 CAR T cell therapy. Presented at: 2023 Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR; February 15-19, 2023; Orlando, FL. Abstract 2.
2. Бэрд Дж.Х., Фрэнк МДж, Крейг Дж, т.б. CD22-бағытталған CAR T-жасушалық терапия CD19-бағытталған CAR-рефрактерлі үлкен В-жасушалы лимфомада толық ремиссияларды тудырады. Қан. 2021;137(17):2321-2325. doi:10.1182/blood.2020009432
