Nem kissejtes tüdőrák és agyi áttétek
Korábban a nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) agyi metasztázisai rossz prognózisúak voltak, átlagos túlélési idő 7 hónap volt. A tumorspecifikus mutációk azonban célzott terápiák hullámát váltották ki ezen agyi áttétek kezelésére, és javíthatják az általános túlélési időt. Az ALK átrendeződése az NSCLC körülbelül 2–7%-ában észlelhető, így az előrehaladott NSCLC terápiás célpontjává vált. Zhang Isabella és Lu Bo amerikai professzorok a közelmúltban egy kapcsolódó áttekintést tettek közzé a The Lancetonology-ban, amely most a következőképpen kerül bemutatásra:
Crizotinib is the first approved anti-ALK tyrosine kinase inhibitor after showing excellent comprehensive effects, but this effect has not been translated into the control of intracranial lesions. The central nervous system (CNS) is a common site of involvement in disease progression. Up to 60% of patients will experience metastasis at this site during treatment with crizotinib: this is due to poor intracranial penetration of the drug and the inherent resistance of the tumor mechanizmus.
A második generációs ALK-gátlók jobban kontrollálják a koponyaűri elváltozásokat, de következetlenek, ezért más kezelési lehetőségek feltárására van szükség. Ez a cikk az ALK szerepének áttekintése a központi idegrendszer metasztázisában, az intrakraniális elváltozások ALK-célzott terápiájában és a jelenlegi kezelésekkel szembeni rezisztenciában.
A vér-agy gát szerepe
A vér-agy gát megvédi az agyat a mérgező anyagok behatolásától, ugyanakkor megnehezíti a szisztémás gyógyszerek eljutását az agy parenchymájába. A blokkolás szempontjából a vér-agy gátnak számos jellemzője van: például az endoteliális sejtek és a komplex tartószerkezet, beleértve a pericitákat és az asztrocitákat, folyamatos szoros kapcsolata a paracrin permeabilitásával szabályozhatja a vér-agy gátat; nagy ellenállás, mintegy 100-szorosa a perifériás kapillárisoknak, szelektíven blokkolva néhány poláris molekulát.
A vér-agy gáton áthaladó szisztémás kezelés egy részét a kiáramló transzporterek kiutasítják. A leggyakoribb efflux transzporterek a P-glikoprotein, 1-6 multirezisztens fehérje, ABCG2.
Metasztázis esetén a vér-agy gát integritása károsodik. Ekkor az ottani vaszkuláris szerkezet inkább a daganatból kiinduló szövet érszerkezetére hasonlít, és a sérült feszes csomópont erősen áteresztő érrendszerként jelenik meg. A vér-agy gát permeabilitásának növelésére irányuló stratégiák közé tartozik a gát fizikai megsemmisítése sugárterápia, hipertóniás szerek, nagy intenzitású ultrahang és bradikinin analógok segítségével.
Az ALK-gátlókkal kapcsolatos célzottabb programok gátolhatják a gyógyszer kiszivattyúzását, és hatékonyabban szállíthatják az agy parenchymába és a daganatsejtekbe.
ALK átrendeződés
Az ALK génnel kapcsolatos transzlokációk az NSCLC körülbelül 2-7% -ában találhatók meg, a leggyakoribb az EML4-ALK transzlokáció. Az átrendeződés autofoszforilációhoz és az ALK folyamatos aktiválásához vezet, ezáltal aktiválva a RAS és PI3K jelátviteli kaszkádot (lásd a betétet). A RAS aktiválása agresszívebb tumorjellemzőket és rosszabb klinikai prognózist eredményezhet.
A nem kissejtes tüdőrák célzott terápiás mechanizmusának ALK átrendeződése. Közvetlenül megcélozhatja az ALK átrendeződési fehérjéket (például az LDK378, X396, CH5424802); ezen túlmenően megcélozhat upstream effektorokat (például EGFR) vagy downstream útvonalakat (például PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR-Aurora A kináz), hogy gátolja a sejtciklus progresszióját, túlélését, proliferációját, és vaszkularizáció; célozhatja a DNS-javítást; a sejtnövekedést serkentő fehérjeképzést is megcélozhatja (pl. EGFR ligandumok, VEGF).
Az EGFR-mutációban szenvedő betegekhez hasonlóan az ALK-átrendeződésben szenvedő betegek fiatalabbak lehetnek, kevesebbet dohányoznak vagy nem dohányoznak, mint a vad típusú betegek, és szinte mindegyik adenocarcinoma típusú NSCLC.
Számos tanulmány értékelte az ALK átrendeződésének prognosztikai jelentőségét az NSCLC-ben, de az eredmények vegyesek. Tanulmányok kimutatták, hogy az ALK átrendezte az NSCLC-t 5 év alatt megduplázza a betegség progressziójának vagy megismétlődésének kockázatát, és elősegíti a több áttét kialakulását. Az ALK-átrendeződésben szenvedő betegeknél több áttét van diagnosztizálva, és a szívburok, a mellhártya és a máj metasztázisának kockázata nagyobb. Vannak olyan tanulmányok is, amelyek azt állítják, hogy az ALK átrendeződése és a vad típusú betegek hasonlóak a visszaesés, a betegségektől mentes túlélés és az általános túlélés szempontjából; vannak olyan tanulmányok is, amelyek azt mutatják, hogy az ALK átrendeződése javítja az általános túlélést az I-III. stádiumú NSCLC betegeknél.
Ami azt illeti, hogy az ALK átrendeződése NSCLC nagyobb valószínűséggel kerül-e át az agyba, az adatok nagyon változóak. Tanulmányok kimutatták, hogy az NSCLC agyi metasztázisban szenvedő betegek 3%-a láthatja az ALK transzlokációját, 11%-a pedig amplifikációt. Ez a tanulmány azt mutatja, hogy az ALK gén kópiaszáma a metasztázisban hajlamos növekedni, ami az ALK transzlokációs tumorsejtek metasztázis során mutatott szelektív előnyeinek köszönhető.
A crizotinib szerepe az agy metasztázisában
A Pfizer crizotinibje az USA Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) által jóváhagyott kis molekulájú inhibitor az ALK átrendeződés progressziójának NSCLC kezelésére, amely az ALK, a MET és a ROS tirozin kinázokat célozza meg. Az ALK és a MET tirozin kinázok gátlásával a krizotinib gátolhatja az aktivált ALK tirozin foszforilációját.
Számos tanulmány, beleértve a crizotinib és a standard kemoterápiás sémák összehasonlítását előrehaladott progresszív ALK átrendezett NSCLC-ben szenvedő betegeknél, kimutatta, hogy az előbbinek jobb a progressziómentes túlélése, a tumor hatékonysága és az általános életminőség. Más tanulmányok kimutatták, hogy a crizotinib általános célzott intrakraniális hatásos aránya és betegségkontroll aránya 12 héten belül 18%, illetve 56% volt; az intracranialis progresszió medián ideje a gyógyszer alkalmazása után a korábban nem kezelt betegeknél 7 hónap volt. Az intracranialis elváltozások kontrollja a 12. héten közel volt a szisztémás léziókéhoz.
A korábban koponyaűri sugárterápián átesett betegek általános hatékonysága és időtartama javult. A koponyán belüli effektív arány 33% volt, a betegség kontrollaránya a 12. héten 62%, a progresszióig eltelt medián idő pedig 13.2 hónap volt. Fontos, hogy azok a betegek, akik továbbra is alkalmazzák a krizotinibet, előrehaladtak, de teljes túlélési idejük hosszabb, mint azoknál, akik a progresszió alatt nem folytatták a gyógyszer alkalmazását.
A közelmúltban a crizotinib, mint első vonalbeli kezelési 3. fázisú vizsgálat, 79 olyan betegen vett részt, akik korábban agyi áttétek miatt sugárterápián estek át, és megállapították, hogy az intrakraniális progresszió medián ideje egyenértékű a kemoterápiás csoportéval. A vizsgálat lényeges pontja, hogy minden beteget először sugárkezeléssel kezeltek, és az előző PROFILE vizsgálat kimutatta, hogy a sugárkezelés javíthatja a hatékonyságot, ezért túlzottan hangsúlyozta a kizárólag a krizotinib okozta koponyaűri hatást.
Az ALK átrendeződéses agyi metasztázisokkal kapcsolatos kapcsolódó ismeretek esetleírásokból és klinikai vizsgálatok alcsoport-elemzéséből származnak. Ezen adatok elemzésekor fontos a betegek esetleírásban leírt jellemzőinek megítélése, mert számos vizsgálatban különbségtétel nélkül szerepeltek különböző esetek: tüneti és tünetmentes áttétek, előkezelés Többféle kezelés, mint például sugárterápia, különböző gyógyszeres kezelés, ill. különböző nyomon követések. A második generációs ALK-inhibitorok vizsgálatánál azt is meg kell különböztetni, hogy a krizotinibet alkalmazták-e korábban.
Az adatok azt mutatják, hogy a krizotinib intracranialis hatékonysága változó. Sok beteg részleges vagy teljes remissziót mutat az extracranialis elváltozásokban, de a központi idegrendszeri daganatok előrehaladtak, ezért kemoterápián kell átesniük, vagy figyelembe kell venniük az u
se a második generációs gyógyszerek.
Bár a krizotinib általában hatékony, az ALK-átrendeződött NSCLC-ben szenvedő betegek többségének továbbra is áttétjei vannak vagy progressziója lesz a kezelés során. Korai tanulmányok kimutatták, hogy a betegek közel felében a központi idegrendszer a kezelés sikertelenségének fő helye a krizotinib-kezelés során. A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a központi idegrendszeri kezelés sikertelenségét a betegek 70% -ában tapasztalják! Ennek oka a krizotinib gyenge központi idegrendszeri permeabilitása, de a korlátozott passzív diffúzió és a P-glikoprotein aktív pumpálása miatt is.
Egy tanulmány meghatározta a gyógyszer koncentrációját a cerebrospinalis folyadékban a crizotinib-kezelés alatt ALK-ban átrendeződött tüdőrákos agyi áttétek esetén: 0.617 ng / ml, míg a szérumkoncentráció 237 ng / ml. A CNS-alapú elváltozások progressziójának magyarázata az, hogy az áttétképződés agresszívebb, mint az elsődleges tumor, vagy a crizotinib-kötő domén mutációi.
A második generációs ALK-gátlók szerepe az agy metasztázisában
A Novartis ceritinibje az FDA által jóváhagyott második generációs ALK-specifikus tirozin-kináz inhibitor, amely az IGF-1R-t, az inzulinreceptort és az ROS1-et is megcélozza. Más utakon keresztül a ceritinib gátolja az ALK autofoszforilációját és a downstream STAT3 útvonalat. Az 1. fázisú vizsgálatban a crizotinib nélküli betegek tényleges aránya 62% volt. Erre tekintettel két, 2. fázisú tanulmány kidolgozása és megvalósítása folyamatban van.
A Roche alektinibje már megkapta az FDA jóváhagyását a kezelés terén elért áttörés terén. Vizsgálatok szerint az ALK-ban átrendeződött NSCLC-s betegeknél, akiket nem kezeltek crizotinibel, az alektinib tényleges aránya 93.5% (43/46 eset), és a vonatkozó 3. fázisú vizsgálat jelenleg folyamatban van.
A preklinikai farmakológiai vizsgálatok már kimutatták, hogy az alektinibnek jobb a központi idegrendszerre ható permeabilitása, mint a crizotinibnek, és a gyógyszer központi idegrendszeri gyógyszerkoncentrációja a szérumkoncentráció 63-94% -a. Ennek oka lehet, hogy az alektinib különbözik a krizotinibtől és a ceritinibtől, a P-glikoprotein nincs rá hatással, és nem lehet aktívan kiválasztani az intrakraniális környezetből.
A krizotinib-rezisztens betegek vizsgálatában a 21 beteg közül 47 tünetmentes agyi áttét volt vagy agyi áttétes, de kezelés nélküli beteg, 6 beteg teljes remissziót ért el az alektinib után, 5 egy beteg részleges remissziót ért el, nyolc betegnél pedig stabil volt a tumor.
Ebben a tanulmányban 5 betegnél cerebrospinalis folyadékmérést végeztek, és megállapították, hogy lineáris összefüggés van a szérum és a cerebrospinalis folyadék konjugálatlan gyógyszerkoncentrációja között. Úgy gondolják, hogy a cerebrospinális folyadék legalacsonyabb koncentrációja 2.69 nmol / L, amely meghaladja az ALK-gátlók korábban jelentett fele gátló koncentrációját. A vizsgálat második szakaszában 14 beteget, akik nem kaptak krizotinibet, alektinib-kezelésben részesítettek, 9 beteg pedig progressziómentesen élt túl 12 hónapnál tovább.
Az FDA által jóváhagyott másik áttörő kezelés, az ARIAD Pharmaceuticals brigatinibje nemcsak gátolja az ALK-t, hanem az EGFR-t és a ROS1-et is megcélozza. A gyógyszerrel kapcsolatos tanulmány megállapította, hogy a crizotinib-rezisztens betegek közül 16-nak már volt intrakraniális áttétje, amikor elkezdték a gyógyszert, és az 4 beteg közül 5-en a kép szedését követően mutatták be a képalkotást. hatékony.
Az első és második generációs tirozin-kináz inhibitorok központi idegrendszeri aktivitásáról kevés tanulmány készült, de vannak több központú, randomizált, 3. fázisú vizsgálatok.
Az ALK-gátlók szerepe a metasztázisban
Az ALK átrendeződési elváltozásokban a pial meningealis metasztázisról kevés tanulmány készült, a rossz általános prognózis és a terápiás hatás számszerűsítésének nehézsége miatt. Néhány ember az NSCLC pial meningealis metasztázisának 125 esetét tanulmányozta, és megállapította, hogy a teljes agyi sugárterápia (WBRT) után a teljes túlélés nem javult, de a subarachnoid kemoterápia utáni túlélési idő hosszabb volt.
Az NSCLC pial meningealis metasztázis 149 esetének retrospektív elemzésével javult a betegek teljes túlélése subarachnoid kemoterápia, EGFR inhibitorok és WBRT után. Kevés olyan esetről is beszámolunk, amelyek azt mutatják, hogy az ALK-ban átrendeződő meningealis metasztázisos betegeknél a crizotinib és a metotrexát subarachnoidális alkalmazása esetén a koponyaűri elváltozások javultak. De az adatok szűkösek, és nem vonható le következtetés.
A második generációs gyógyszerek szerepe az agyi agyhártya áttétjeiben még nem meggyőző, de a jelenleg alkalmazott koponyaűri kemoterápiás kezelés, valamint az alektinib- vagy tirozin-kináz inhibitorok a leghatékonyabbnak tűnnek.
Ellentámadás a tirozin-kináz gátló rezisztencia ellen
Sok krizotinib-betegben kialakult rezisztencia, és sokan a központi idegrendszerben fordultak elő. A krizotinib intrakraniális hatásának fokozására tett kísérlet a dózis emelése. Egyes esetekben a crizotinib egyszeri adagját 250 mg-ról 1000 mg-ra emelték a szokásos sémában; néhányat más gyógyszerekkel kombináltak, miközben a krizotinibet 600 mg-ra emelték.
Dózisnövelő használat esetén a hatás bizonyos mértékben javult; ennek magyarázata, hogy a krizotinibnek nagy az adagja, és a gyógyszerek kombinációja javítja az ALK átrendeződési daganatok hatékonyságát más gyógyszerek esetében.
A jelenlegi második generációs ALK-gátlók, a szeritinib, az alektinib és a brigatinib maximális effektív aránya 58-70%. Vizsgálatok kimutatták, hogy bizonyos mutációkat, amelyek rezisztenssé teszik a második generációs tirozin-kináz inhibitorokat, más tirozin-kináz inhibitorok is megcélozhatják.
Bizonyíték van arra, hogy az EML4-ALK fúziója a Hsp90-hez kapcsolódik, amely számos daganattípus növekedésében fontos szerepet játszik. Az ALK átrendeződésű NSCLC sejtek, mint például a ganetespib, AUY922, retispamycin, IPI-504 és más gyógyszerek, az ALK fúziós fehérje lebomlása révén apoptózist és tumorregressziót okozhatnak.
A crizotinib és az IPI-504 kombinált terápiája már nagyon izgalmas tumorregressziós hatást érhet el. Ezenkívül a crizotinib-rezisztens tumorsejtek tartós érzékenységet mutattak a Hsp90 inhibitorokkal szemben is. Jelenleg vannak kapcsolódó 1. és 2. fázisú kísérletek.
A krizotinib ellenállásának leküzdésére terveznek lefelé vagy más aktivációs utakat is. Például vannak kapcsolódó vizsgálatok az mTOR, PI3K, IGF-1R stb. Kapcsán. A következő generációs szekvenálási technológia várhatóan más gyógyszerellenes technológiákat és további kísérleteket fog kifejleszteni ciklinfüggő kinázokkal, aurora kinázokkal és epigenetikus szabályozókkal szemben.
Állítsa be az ALK inhibitorokat a központi idegrendszeri permeabilitásuk vagy aktivitásuk javítása érdekében
Az egyedülálló tulajdonságokkal rendelkező második generációs ALK-gátlók átléphetik a vér-agy gátat, így szelektíven megoldják a dózis központi idegrendszeren belüli növelésének problémáját. Egérmodellben az X-396 agyban való permeabilitása egyenértékű a crizotinibel, az X-396 elméletileg a cerebrospinalis folyadékban a fele gátló koncentráció több mint négyszeresét érheti el, a crizotinib koncentrációja pedig a cerebrospinalis folyadékban van. a gátlás fele koncentráció! Az X-396 fokozott hatékonysága kombinálható hidrogénionokkal és fokozott koponyaűri hatás ugyanazon koncentráció mellett, ha ALK-val kombinálják.
Az X-396 jelenleg klinikai vizsgálatokon vesz részt annak felmérésére, hogy klinikailag hatékony-e. Más második generációs gyógyszerek szerkezete hasonló az X-396-hoz, és a gyógyszerek cerebrospinalis folyadék-plazma koncentráció-aránya is nőtt, ami jobb hatással lesz a koponyaűri daganatokra.
Elméletileg vannak módok a központi idegrendszer permeabilitásának növelésére a molekulatérfogat csökkentésével, a zsírban való oldhatóságának növelésével és módosításával, hogy elkerüljék a vér-agy gáton lévő közös kiáramló fehérjékhez való kötődést. Az alektinib erős CNS permeabilitással rendelkezik, mivel gyengén kötődik a P glikoproteinhez. Egy másik második generációs PK-06463922 ALK-gátlót úgy terveztek, hogy elkerülje annak kiáramlását a vér-agy gáton és a tumor felszínén, és specifikusan növelje a központi idegrendszer és a tumor permeabilitását. Az elv az
a molekulatömeg csökkentése, a zsíroldékonyság növelése, Megváltoztatta a hidrogénkötések számát.
A permeabilitás növelése érdekében szabályozza a vér-agy gátat
A kábítószer-cerebrospinális folyadék koncentrációjának növelésének másik megoldása a vér-agy gát permeabilitásának növelése. Mint korábban említettük, a vér-agy gátnak passzív és aktív szerepe van: a P-glikoprotein a fő tényező, amely aktívan eltávolítja az anyagokat. Ezért az egyik megoldás a P-glikoprotein gyógyszerhez való kötődésének gátlása.
Az egérmodellben az elacridar hozzáadása a crizotinib intrakraniális koncentrációját 70 óra elteltével akár 24-szeresére növelheti, és a plazmakoncentráció normális, ami az intrakraniális abszorpció telítettségének tudható be. Mivel a gyógyszerek együttes hatása jó, mérlegelni kell az emberi kísérleteket, és figyelmet kell fordítani a vizsgálatra ceritinibel és más gyógyszerekkel kombinálva.
Egy másik kutatási irány a vazoaktív kininre összpontosít, mint például a kinin analógok alkalmazása a vér-agy gátjának szabályozására prosztaglandinokon és nitrogén-oxidon keresztül. Állatkísérletek kimutatták, hogy ez a kezelés növelheti a gyógyszer központi idegrendszeri bevitelét és növelheti a teljes túlélést. Az ALK-gátlókkal kombinált vazoaktív kinin növelheti az intrakraniális testet, és kvantitatív módon tanulmányozható cerebrospinalis folyadék mintavétel vagy klinikai prognózis segítségével.
A tumor mikrokörnyezetének beállítása
Jelentős bizonyíték azt mutatja, hogy az áttétes daganatsejtek nagyobb valószínűséggel támadják meg a kóros mikrokörnyezeteket, például az ereket, a nyirokereket és az extracelluláris mátrixot. Ez a kóros mikrokörnyezet növeli a tumor progresszióját, az áttéteket és a kezelési rezisztenciát, ami különösen fontos a több metasztázishoz vezető mutációk esetében.
Az egyik elmélet szerint az egészséges szövet fiziológiai állapotának normalizálása javíthatja a beteg prognózisát. A normalizálás egyik fő célja a rendezetlen érrendszer kezelése. Ezen erek vaszkuláris perfúziója csökken, ami csökkenti a gyógyszer célszövetbe jutását és helyi hipoxiát okoz. A hipoxia nemcsak növeli a tumor progresszióját és az áttéteket, hanem a tumor invazivitásának jele is, és csökkenti az oxigéntől függő kezelések, például a sugárterápia hatásait.
VEGF inhibitors have been used to reduce disordered angiogenesis and restore the vascular microenvironment. In the mouse glioblastoma model, the VEGF inhibitor bevacizumab reduces hypoxia and enhances the effect of radiotherapy. This type of benefit can also be seen in cytotoxicity treatment when blood vessels are normalized, but no studies have been conducted on the combination of ALK and VEGF inhibitors.
Az ALK átrendezi az NSCLC középagyi sugárterápia szerepét
Az ALK-átrendeződési daganatokban szenvedő betegek életkora viszonylag alacsony, ez az egyik legfontosabb kérdés, amelyet figyelembe kell venni a koponyaűri elváltozások kezelésénél, mert sok beteg még mindig dolgozik, kisgyermekeik vannak, és gondozniuk kell családjukra. Ehhez meg kell védeni a kognitív funkciókat, különösen a fontos kognitív funkciókat.
Az ALK-gátlók felfedezésével ezeknek a betegeknek a túlélési várható idejét évek alatt számították ki, és elsőbbséget kell adni a hosszú távú kontrollnak, minimális hosszú távú mellékhatásokkal. Az ALK-ban átrendeződött NSCLC-ben szenvedő betegek túlélnek, még akkor is, ha agyi áttétük van, ami megváltoztatja a kezelés célját az egyszerű palliatívról az életminőség és a betegek kognitív funkciójának fenntartására.
A hosszabb túlélési idő miatt a kisebb áttétekkel rendelkező betegeknek erősen javasolt a sztereotaxiás sugársebészet megfontolása, mert a WBRT tönkreteszi a memória kialakulását és az információ visszahívását. Mindazonáltal a diffúz agyi metasztázishoz továbbra is szükség van WBRT-re, amely lehetőséget jelenthet a sérült vér-agy gát hasznosítására, és egyidejűleg célzott gyógyszerek alkalmazására a cerebrospinális folyadék koncentrációjának növelésére.
Kevés adat áll rendelkezésre a crizotinib sugárterápiával kombinált mellékhatásairól. Ezért azoknak a betegeknek, akik crizotinibet kapnak koponyaűri elváltozások miatt, a sugárterápia előtt legalább egy napig le kell állítaniuk a gyógyszert. Néhány betegnél a crizotinibet az agy sugárterápiája után ismét alkalmazták, és kiderült, hogy a crizotinib továbbra is hatékony a sugárterápia utáni extracranialis elváltozások esetén, ami összhangban van a gyógyszerek alacsony sugárterápiás permeabilitásával is a sugárterápia előtt.
Vizsgálatok arról számoltak be, hogy az ALK átrendeződésű agyi áttétekben szenvedő betegek túlélési ideje lényegesen hosszabb a sugárterápia után, mint a vad típusú ALK betegeknél. Ennek oka lehet a vér-agy gát fokozott permeabilitása és a sugárterápiát követő néhány héten belül a csökkent P-glikoprotein expresszió. A kombinált terápia által okozott mellékhatások fokozott kockázata ellenére könnyebb kombinált terápiás vizsgálatokat végezni az ALK-gátlók kevesebb mellékhatásával, és a sugárterápia utáni fokozott permeabilitás ismét célzottabbá válhat.
A hangsúlyozandó pont a célzott terápia és a sugárterápia sorrendje. Különböző kapcsolódó vizsgálatok kimutatták, hogy az ALK-gátlók profitálhatnak a folyamatos alkalmazásból, de nincs összehasonlítás a különböző ALK-gátlókról. Vizsgálatok kimutatták, hogy a crizotinib WBRT után történő alkalmazása szintén javíthatja az intrakraniális elváltozások ellenőrzését. Összegzésként elmondhatjuk, hogy az adatok azt mutatják, hogy az ALK-gátlók sugárterápia után ajánlhatók, és javíthatják a gyógyszer hatékonyságát.
Iránymutatások és jövőbeli irányok
Progresszió vagy agyi metasztázis esetén multidiszciplináris megbeszélésekre kell gondolni, beleértve az onkológiát, sugárterápiát, idegsebészetet stb. A National Comprehensive Cancer Treatment Network azt javasolja, hogy a tünetmentes agyi metasztázisokkal rendelkező betegeknek egyedül kell alkalmazniuk a crizotinibet. Az intracranialis léziók progressziója esetén megfontolandó az SRS vagy a WBRT, amikor tünetek jelentkeznek, majd ezt követően az ALK-gátlók alkalmazása. Ha az elváltozás SRS-sel kezelhető, meg kell fontolni az egész agy sugárkezelésének elkerülését, hogy ne befolyásolja a kognitív funkciókat.
Az irányelvek azt javasolják, hogy a krizotinib vagy a ceritinib továbbra is alkalmazható tünetmentesen progresszív betegeknél. Esettanulmányok azt mutatják, hogy a progresszió nélküli túlélés időtartama a sugárterápia után változik a krizotinib és a sugárterápia között. A második generációs ALK-gátlók hatékonyságának arra kell ösztönöznie a klinikusokat, hogy használják ezeket a gyógyszereket a betegség előrehaladtával a koponyaűri kezelés fokozása érdekében.
Az ALK-gátlók alkalmazásakor az intracranialis relapszus nagy valószínűsége miatt a sugárkezelést követően gyakori MRI vizsgálatok szükségesek a metasztázisok előrehaladásának felmérésére. WBRT-kezelt áttétek esetén 3 havonta javasolt az MRI elvégzése. Természetesen az ALK átrendezései profitálnak majd belőle.
Ha az áttét tovább súlyosbodik, a klinikusnak meg kell változtatnia az alkalmazott ALK-gátlót, és ha tünetek jelentkeznek, újra ki kell sugározni; a kockázat / haszon arány szempontjából továbbra is inkább kezelik őket újra. Az ALK átrendezett koponyaűri elváltozások esetén, ha a sugárterápia és az ALK inhibitorok előrehaladnak, a pemetrexed kombinációja tűnik a legjobb megoldásnak.
Az ALK-célzott inhibitorok módosítása a közös gyógyszer-rezisztencia leküzdése, a központi idegrendszerre való áteresztő képességének javítása, valamint a cél elérése után a kötőerejének és hatásának javítása érdekében egyre több kutatás ezzel kapcsolatban. A közeljövőben ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációja a központi idegrendszerben magasabb lesz, és szekvenciálisan alkalmazható, amikor a koponyán belüli gyógyszerrezisztencia megjelenik.
A rendelkezésre álló DNS-tesztelési technikák számának növekedésével a betegeknek azt tanácsolhatják, hogy ismételjék meg a biopsziát, hogy felmérjék a gyógyszerrezisztencia mechanizmusát a folyamat előrehaladtával, ami irányítani fogja a hatékonyabb tirozin-kináz inhibitorok klinikai alkalmazását.
Következtetés
Valamennyi rák agyi áttét aránya növekszik. A hatékonyság növelésének egyik programja egy cikk elkészítése a specifikus rákok genetikai rendellenességeiről, például az ALK átrendeződéséről. Betegeknél w
Az ALK átrendezte tüdőrák, a crizotinib kimutatta, hogy jobb, mint a szokásos kemoterápia, de a koponyaűri elváltozások kezelése még mindig nem ideális. Ez a probléma és a krizotinib hatásához kapcsolódó mutációk megjelenése számos második generációs ALK-ellenes szer megjelenését váltotta ki, amelyek különböző utakon hatnak, vagy növelik a vér-agy gát permeabilitását.
A második generációs anti-ALK készítményekben, például a ceritinibben, bár a P-glikoprotein még mindig részben kiszivattyúzza, a koponyaűri elváltozások jelentős kontrollját mutatta. Az intrakraniális hatás a gyógyszer hatékonyságától és a véragy agyától függ. A gát áteresztőképességének más megmagyarázhatatlan tényezői lehetnek.
Mivel az ALK-célzott gyógyszerek viszonylag újdonságok, az agyi áttétek esetén még mindig kevés kutatást végeznek ennek a gyógyszernek és a sugárterápiának a kombinációjáról, de ez is az egyik fontos és potenciálisan hatékony program a kombinált terápiában. Összegzésképpen tisztázásra került, hogy az ALK átrendeződésében szenvedő betegek, az NSCLC-ben, aktívan tovább élhetnek, miután kihasználják az új célzott gyógyszerek előnyeit.
Ami a központi idegrendszer metasztatikus elváltozásainak megismerését és működését illeti, további kutatások szükségesek az új kezelési lehetőségekről az életminőség és a funkcionális prognózis problémájának megoldása érdekében. Sürgősen meg kell vizsgálni a gyógyszer-rezisztencia mechanizmusait is. Természetesen az első dolog számít, hogy a klinikusoknak meg kell erősíteniük az agyi áttétben szenvedő betegek tanulmányozását, hogy tisztázzák az első és második generációs tirozin-kináz inhibitorok NSCLC-s betegeknél történő alkalmazásának optimális idejét, valamint az agy optimális idejét. sugárkezelés.
