Rak jetre
Rak jetre trenutno je peti najčešći uzrok smrti od raka u svijetu. Trenutačni lijek prve linije za sistemsko liječenje uglavnom je sorafenib, ali obično samo produljuje ukupno preživljenje od 3 mjeseca i ima ozbiljne nuspojave.
Godine 2010. imunoterapija je prvi put bila uspješna kod melanoma. Od tada je ciljao na imunosupresivnu molekulu PD-1, ligand 1 programirane stanične smrti (PD-L1) i antigen 4 povezan s citotoksičnim T limfocitima (CTLA -4). Monoklonska protutijela odobrena su za popis jedno za drugim, razbijajući kroz tvrđavu raznih čvrstih tumora i donoseći golemu korist u preživljavanju pacijenata s uznapredovalim rakom, uključujući hepatocelularni karcinom.
Na primjer, podaci iz stupnja I / II inhibitora imunoloških kontrolnih točaka uznapredovalog hepatocelularnog karcinoma pokazuju da je stopa trajnog objektivnog odgovora za prvu i drugu liniju primjene oko 20%. U tijeku su i kliničke studije anti-PD-1 / anti-PD-L1 u kombinaciji s drugim molekulama kontrolnih točaka. Uz inhibitore imunoloških kontrolnih točaka, druge strategije za korištenje imunološkog sustava, uključujući terapiju NK stanicama CAR-T stanica i peptidna cjepiva protiv antigena hepatocelularnog karcinoma, također su ušle u studije faze I / II. U nastavku ćemo sustavno napraviti pregled za sve.
Inhibitor imunološke kontrolne točke
PD-1 i PD-L1 / PD-L2
Imunske kontrolne točke su molekule površine T stanica koje mogu suzbiti ili stimulirati imunološki sustav. Važno je da su odgovorni za održavanje vlastite tolerancije i sprječavanje nepotrebnih ili pretjeranih imunoloških odgovora.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced rak jetre koji su rezistentni na NEXAVAR.
On November 9, 2018, the US FDA approved the imunoterapija drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Trenutno je u tijeku nekoliko kliničkih ispitivanja druge imunoterapije protiv PD-1 / anti-PD-L1. (Keynote-240, NCT02702401 i Keynote-394, NCT03062358) dva su klinička ispitivanja faze III koja uspoređuju keytrudu kao drugu liniju liječenja za pacijente s uznapredovalim HCC-om s placebom.
Uz to, nekoliko novih inhibitora imunološke kontrolne točke Tislelizumab (anti-PD-1), kamrelizumab (anti-PD-1) i durvalumab (anti-PD-L1) trenutno se procjenjuje kao stopa odgovora na liječenje druge linije.
CTLA-4
CTLA-4 je CD28 homolog eksprimiran na aktiviranim T stanicama. Suzbija aktivaciju T stanica natječući se za CD7 svog liganda B1-28, koji prenosi imunostimulacijski signal, a zauzvrat isporučuje inhibitorni signal T stanicama.
tremelimumab (tisimumab) je jedino anti-CTLA-4 antitijelo ispitano kao monoterapija ili kombinirana terapija u liječenju uznapredovalog HCC-a. Malo pilot kliničko ispitivanje 20 pacijenata s viremijom i HCC-om povezanim s virusom hepatitisa C (HCV) pokazalo je da ne samo da je stopa djelomičnog odgovora antitumorske aktivnosti bila 17.6%, nego je također pokazala antivirusnu aktivnost i značajno smanjenje virusnog opterećenja.
Ostale inhibitorne i imunološke točke
Pored PD-1 / PD-L1 i CTLA-4, postoje i drugi inhibitorski receptori, uključujući imunoglobulin T stanica mucin 3 (TIM-3) i gen za aktivaciju limfocita 3 (LAG-3). Pokusi kombiniranja terapije anti-PD-1 / anti-PD-L1 s lijekovima usmjerenim na TIM-3 (NCT03099109) i LAG-3 (NCT03005782 i NCT01968109) već su u tijeku.
Kombinirana strategija imunoterapije za napredni rak jetre
Iako je stopa odgovora na liječenje jednim lijekom inhibitorima imunološke kontrolne točke daleko premašila stopu odgovora sorafeniba, ali sveukupno je i dalje vrlo niska (<20%). Stoga u klinici nastavljamo istraživati strategije za maksimiziranje odgovora pacijenta. Na primjer, kombinacija inhibitora imunološke kontrolne točke s drugim inhibitorima kontrolne točke, inhibitora kinaze malih molekula, drugih sistemskih i lokalnih tretmana.
Ispitivanje kombinacije devarumaba (durvalumab) i temlimumaba (tremelimumaba) u fazi I / II za uznapredovali karcinom jetre pokazalo je stopu odgovora od 20% bez ikakvih ozbiljnih nuspojava. Trenutno se zapošljava studija III faze (NCT03298451) za ovu kombinaciju za liječenje prve linije.
Također se istražuje sinergija između inhibitora imunoloških kontrolnih točaka i lokalnih terapija (uključujući ablaciju, terapiju zračenjem i transarterijalnu kemoembolizaciju (TACE)). Tumori s niskim opterećenjem mutacija i manjim brojem novih antigena općenito su manje imunogeni i nemaju odgovor (ili nemaju primarnu rezistenciju) na inhibitore kontrolnih točaka ili imaju slab odgovor. Lokalno liječenje i terapija zračenjem izazivaju upalu i proizvode nove antigene koji se oslobađaju u krvotok. Stoga se očekuje da će kombinacija inhibitora kontrolnih točaka i lokalne terapije povećati osjetljivost na inhibitore kontrolnih točaka.
U preliminarnoj studiji na 32 bolesnika temlimumab (tremelimumab) je korišten u kombinaciji s radiofrekventnom ablacijom ili TACE. Parcijalne reakcije opažene su u do 25% pacijenata.
Medicinski odjel Global Oncologist Network navodi trenutna klinička ispitivanja monoterapije i kombinirane terapije inhibitora kontrolne točke imunoterapije za vašu referencu. Oni koji žele sudjelovati mogu nazvati medicinski odjel radi preliminarne procjene.
Terapija imunološkim stanicama
TERAPIJA CAR-T STANICAMA
T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including tumor cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.
Terapija NK stanicama
NK (prirodna stanica ubojica, NK) je imunološka stanica s najjačim učinkom protiv raka. Najmoćnije je mjesto da može izravno i brzo stranim stranim tijelima (virusnim i bakterijskim infekcijama) bez procesa prezentacije antigena i bez prijavljivanja drugih ljudi. Stanice, stanice raka, starije stanice itd.)
NK stanice, poput "Molekularne patrole", patroliraju krvotokom. Jednom kad pronađu strane stanice ili mutirane stanice koje su izgubile samoidentifikaciju (nazvane MHC), receptor NK stanice odmah šalje signal i juri na membranu ciljne stanice. To će reći, NK stanice moraju biti na prvoj crti bitke. Otpušta otrovne čestice, brzo otapa ciljne stanice i uzrokuje umiranje stanica karcinoma u roku od 5 minuta.
Valja napomenuti da su NK stanice, kao jezgra imunološkog sustava, najcjenjenije urođene imunološke stanice u ljudskom tijelu, ali su vrlo rijetke u perifernoj krvi čovjeka, čineći samo 5% -10% limfocita. Stanice čine 30-50% limfocita u jetri ljudske jetre. U usporedbi s cirkulirajućim NK stanicama, NK stanice u jetri imaju jedinstvene fenotipske karakteristike i funkcionalne karakteristike, pokazujući veću citotoksičnost na tumorske stanice. Tijekom pojave karcinoma jetre smanjuju se udio NK stanica i funkcija proizvodnje citokina (interferon-γ) i citotoksična aktivnost. Stoga terapije koje reaktiviraju NK stanice i koriste ih za napad na tumore uklj
ude kemoimunoterapija i usvojena transplantacija NK stanica. Trenutno postoji 7 kliničkih ispitivanja faze I / II koja istražuju imunoterapiju zasnovanu na NK stanicama u bolesnika s HCC-om, od kojih većina usvaja usvojeni prijenos autolognih ili alogenih NK stanica.
Peptidno cjepivo
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
Preliminarna studija I. faze na 33 bolesnika s uznapredovalim HCC-om korištenjem GPC3 peptidnog cjepiva pokazala je da se cjepivo dobro podnosi, 1 pacijent je imao djelomičnu remisiju (3%), a 19 bolesnika ima stabilnu bolest nakon 2 mjeseca (58%). Devedeset posto pacijenata razvilo je citotoksični odgovor T limfocita nakon indukcije određenim cjepivom GPC3, što je bilo povezano s ukupnim preživljavanjem. Trenutno se dalje istražuje kombinirana uporaba GPC3 peptidnog cjepiva i drugih terapija.
Riječi za bolesnike s rakom jetre
Ušli smo u novu eru u liječenju hepatocelularnog karcinoma, u kojoj će strategije temeljene na inhibitorima imunoloških kontrolnih točaka uskoro postati osnova, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim inhibitorima kontrolnih točaka i inhibitorima kinaze. Osim toga, nova istraživanja i razvoj imunoterapije također su donijeli više nade i mogućnosti liječenja uznapredovalim pacijentima. Budući da postoji previše kliničkih ispitivanja, nemoguće ih je predstaviti jedno po jedno u ovom članku.
