Τι να κάνετε σχετικά με την αντοχή στα φάρμακα των μη μικροκυτταρικών φαρμάκων που στοχεύουν στον καρκίνο του πνεύμονα, θέλετε να μάθετε εδώ
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1. Γιατί η στοχευμένη θεραπεία για τον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα είναι ανθεκτική;
Η στοχευμένη αντοχή στα φάρμακα συνήθως χωρίζεται σε πρωτογενή αντίσταση και δευτερογενή αντίσταση.
1. Πρωτογενής αντοχή στο φάρμακο: αναφέρεται στις μεταλλάξεις στόχων EGFR του ίδιου του ασθενούς, αλλά λόγω της φυσικής παρουσίας μεταλλάξεων γονιδίου KRAS, τα δισκία gefitinib και υδροχλωρική erlotinib και άλλα στοχευμένα φάρμακα δεν είναι αποτελεσματικά. Μετά από 3 μήνες χρήσης, εμφανίζεται αντίσταση στα φάρμακα.
2. Δευτερεύουσα φαρμακευτική αντοχή: In the course of targeted drug treatment, because the target signal pathway continues to be inhibited by drugs, the όγκος produces other gene mutations in order to escape the drug, inhibiting the therapeutic effect of the targeted drug on the EGFR target, thereby Lead to drug resistance. The effective time of medication is usually more than 3 months.
2. Μηχανισμός αντοχής στα φάρμακα στοχευμένης θεραπείας για μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα
There are currently three specific mechanisms for non-small cell καρκίνος του πνεύμονα drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3. Πώς να κρίνουμε εάν οι ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα έχουν αντοχή στα φάρμακα;
1. Συνήθως, όταν το φάρμακο είναι ανθεκτικό, το στοχευόμενο φάρμακο δεν μπορεί να ελέγξει την ανάπτυξη του όγκου, κάτι που θα προκαλέσει τον όγκο να αναπτυχθεί ή να δώσει μεταστάσεις μακριά. Αυτή τη στιγμή, ο ασθενής θα έχει ορισμένα συμπτώματα, όπως χωρίς βήχα πριν, αλλά πρόσφατα άρχισε να βήχει, ή μετά από μετάσταση στον εγκέφαλο. άλλα συμπτώματα. Αυτή τη στιγμή, ο ασθενής πρέπει να είναι σε εγρήγορση.
2. Για ασθενείς που μπορεί να αναπτύξουν αντοχή στα φάρμακα, ο καλύτερος τρόπος είναι να πηγαίνουν στο νοσοκομείο για τακτική επανεξέταση. Προσδιορίστε εάν το στοχευόμενο φάρμακο είναι ανθεκτικό με δείκτες όγκου και απεικονιστική εξέταση.
4. Αφού ο ασθενής αναπτύξει αντίσταση στα φάρμακα, ο γιατρός συνήθως συστήνει δεύτερη βιοψία, τι σημαίνει
Σε γενικές γραμμές, όλοι οι ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα που λαμβάνουν φάρμακα EGFR-TRI και έχουν εξέλιξη της νόσου θα πρέπει να υποβληθούν σε δεύτερη βιοψία.
1. Ξεκαθαρίστε ξανά την παθολογική διάγνωση για να προσδιορίσετε εάν πρόκειται για νέο πρωτοπαθή καρκίνο ή για υποτροπή καρκίνου.
2. Πραγματοποιήστε το δεύτερο γενετικό τεστ για να προσδιορίσετε εάν πρόκειται για ανθεκτικότητα στα φάρμακα που προκαλείται από τη μετάλλαξη του γονιδίου ξανά και εντοπίστε εάν υπάρχει ένα νέο στοχευμένο σχέδιο θεραπείας.
Η δεύτερη βιοψία μπορεί να ανιχνεύσει αμέσως την εξέλιξη της νόσου, να αποκαλύψει μηχανισμούς αντοχής στα φάρμακα και να διαμορφώσει κατάλληλα σχέδια θεραπείας παρακολούθησης. Η δεύτερη βιοψία χωρίζεται κυρίως σε βιοψία ιστού και υγρή βιοψία. Η βιοψία ιστού χωρίζεται κυρίως σε βιοψία θωρακοτομής, βιοψία βρογχοσκόπησης και διαδερμική βιοψία πνεύμονα. Για ασθενείς που δεν μπορούν να αποκτήσουν ιστό όγκου, μπορεί να επιλεγεί υγρή βιοψία που βασίζεται στην τεχνολογία προσδιορισμού αλληλουχίας γονιδίου αίματος NGS για να αποκτηθούν περαιτέρω ευκαιρίες θεραπείας.
5. Τι πρέπει να κάνω εάν εμφανιστεί αντοχή στο φάρμακο μετά τη στοχευμένη θεραπεία TKI πρώτης γενιάς του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα;
Η πρώτη γενιά του EGFR-TKI περιλαμβάνει τα gefitinib, erlotinib και icotinib.
Σύμφωνα με τις οδηγίες του NCCN, η δοκιμή μετάλλαξης T790M συνιστάται για πρώτη φορά μετά την πρώτη γενιά αντοχής EGFR-TKI. Διαφορετικές στρατηγικές υιοθετούνται ανάλογα με το εάν ο ασθενής έχει συμπτώματα, εάν υπάρχει εγκεφαλική μετάσταση, εάν τοπική εξέλιξη ή πολλαπλή εξέλιξη.
1. Για ασθενείς με θετικό T790M: το πρώτη σύσταση είναι η θεραπεία με Osimertinib, η συνέχιση της θεραπείας με TKI για ασθενείς με αργή εξέλιξη και η τοπική θεραπεία για ασθενείς με τοπική εξέλιξη, συμπεριλαμβανομένης της ακτινοθεραπείας για μετάσταση στον εγκέφαλο, τοπική ακτινοθεραπεία για μεμονωμένη βλάβη Για να λάβετε χημειοθεραπεία για ασθενείς με εκτεταμένη πρόοδο.
2. Για T790M-αρνητικούς ασθενείς: μπορεί να χορηγηθεί χημειοθεραπεία ή ανοσοθεραπεία may be selected based on the PD-L1 expression of the patient.
3. Για ασθενείς που είναι ασυμπτωματικοί μετά από αντίσταση στο φάρμακο: τοπική θεραπεία μπορεί να ληφθεί ή να συνεχιστεί για μια γενιά θεραπείας TKI. Για ασθενείς με μόνο εγκεφαλικές μεταστάσεις, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο τοπικής θεραπείας και να συνεχιστεί η χρήση της πρώτης γενιάς EGFR-TKI.
6. Πόσο καιρό μετά τη λήψη του osimertinib θα αναπτύξει αντοχή στο φάρμακο;
Το osimertinib είναι το φάρμακο EGFR-TKI τρίτης γενιάς με μέση περίοδο αντοχής στο φάρμακο περίπου 11 μήνες. Ωστόσο, σε κλινικές εφαρμογές, πολλοί ασθενείς αναπτύσσουν επίσης μεταλλάξεις αντοχής μετά από δύο ή τρία χρόνια μετά τη λήψη του osimertinib, επομένως η συγκεκριμένη κατάσταση του χρόνου αντοχής στην oxitinib διαφέρει από άτομο σε άτομο.
7. Ποιος είναι ο μηχανισμός αντοχής στο φάρμακο της osimertinib;
Ο μηχανισμός αντίστασης φαρμάκων του osimertinib είναι πολύ περίπλοκος, συμπεριλαμβανομένης της μετάλλαξης C797S, της αναδιάταξης MET / αναδιάταξης Ret / ROS-1, της ενίσχυσης HER-2, της μετάλλαξης BRAF, της μετάλλαξης Ras, της μετάλλαξης FGFR1, της μετατροπής σε μικρά κυτταρικά καρκίνο του πνεύμονα, δεν υπάρχουν γενετικές μεταλλάξεις κλπ.
1. Και πάλι μεταλλάξεις γονιδίου EGFR: Οι μεταλλάξεις EGFR796 και 797 αντιπροσώπευαν το 24.7%, οι μεταλλάξεις EGFR 792 αντιπροσώπευαν το 10.8%, οι μεταλλάξεις EGFR 718 και 719 αντιπροσώπευαν το γονίδιο 9.7% του EGFR, οι μεταλλάξεις επανανθεκτικά, αντιπροσωπεύοντας το 45% του συνόλου των ασθενών, σχεδόν το ήμισυ.
2. Άλλες γονιδιακές μεταλλάξεις: συμπεριλαμβανομένων των PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS, κ.λπ. Μια ποικιλία κοινών και ασυνήθιστων γονιδίων που οδηγούν τον καρκίνο του πνεύμονα εμπλέκονται και είναι πιο διάσπαρτα.
3. Μεταμορφώθηκε σε μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα.
8. Τι πρέπει να κάνετε μετά τη στοχευμένη θεραπεία με Oxitinib για ανθεκτικότητα στα φάρμακα;
Για διαφορετικά γονίδια αντίστασης, η αρχική λύση είναι η εξής:
1. Για την περίπτωση της τριπλής μετάλλαξης (C797S / T790M / 19-del), το αποτέλεσμα της επιλογής bugatinib είναι καλύτερο από το osimertinib / gefitinib και το αποτέλεσμα δεν επηρεάζεται από τη χωρική θέση των C797S και T790M. (1) Το bugatinib σε συνδυασμό με την κατηγορία anti-EGFR (cetuximab / panitumumab) μπορεί να ενισχύσει το θεραπευτικό αποτέλεσμα τριπλών μεταλλάξεων και ο συνδυασμός δύο φαρμάκων μπορεί να έχει συνεργική δράση. (2) Το bugatinib σε συνδυασμό με το Selumetinib (Simetinib) μπορεί να είναι σε θέση να υπερνικήσει την αντίσταση του osimertinib που προκαλείται από τη μετάλλαξη C797S.
2. Για τη μεταρρύθμιση του EGFR C797S, σκεφτείτε στοχευμένα φάρμακα πρώτης γενιάς σε συνδυασμό με στοχευμένα φάρμακα τρίτης γενιάς, όπως το osimertinib σε συνδυασμό με gefitinib / erlotinib. Για την ευθυγράμμιση cis, μπορείτε
επιλέξτε στοχευμένα φάρμακα Bugatinib + VEGF.
3. Εάν υπάρχει μόνο μετάλλαξη C79CS, μπορείτε να χρησιμοποιήσετε έναν αναστολέα EGFR πρώτης γενιάς, όπως το gefitinib, erlotinib, icotinib.
4. Η ενίσχυση MET υποδηλώνει ότι το osimertinib συνδυάζεται με αναστολείς MET (camatinib, crizotinib, Savolitinib, κ.λπ.). Οι μεταλλάξεις BRAF υποδηλώνουν ότι η οσιμερτινίμπη συνδυάζεται με αναστολείς BRAF (δαλαφινίμπη + τραμετινίμπη). Η μετάλλαξη RET πρότεινε ότι το Osimertinib συνδυάστηκε με Kabotinib και φυσικά καλύτερο είναι το Osimertinib σε συνδυασμό με BLU-667.
Συνιστάται μετά την αντίσταση στο oxetinib να κάνετε ξανά γενετικό έλεγχο και να επιλέξετε το κατάλληλο στοχευμένο φάρμακο σύμφωνα με τον στόχο μετάλλαξης για να βοηθήσετε καλύτερα τη θεραπεία. Είναι καλύτερο να συμβουλευτείτε έναν επαγγελματία γιατρό για τη συνδυαστική θεραπεία στοχευμένων φαρμάκων.
9. Παρενέργειες μη μικροκυτταρικών φαρμάκων που στοχεύουν στον καρκίνο του πνεύμονα
Ο στόχος των μοριακών στοχευμένων φαρμάκων είναι σαφής, αλλά δεν σημαίνει ότι δεν θα εμφανιστούν κλινικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στοχευμένων φαρμάκων όπως η διάρροια, η πρωτεϊνουρία, η υψηλή αρτηριακή πίεση, το εξάνθημα που μοιάζει με ακμή και οι καρδιακές παθήσεις είναι ευρέως γνωστές. Αν και τα στοχευμένα φάρμακα είναι χαμηλότερα από τα παραδοσιακά κυτταροτοξικά φάρμακα, δεν πρέπει να υποτιμηθούν. Ορισμένες σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι συχνά δύσκολο να διαγνωστούν λόγω κλινικής διάγνωσης, οδηγώντας συχνά σε σοβαρές συνέπειες.
Για παράδειγμα, η θεραπεία με erlotinib μπορεί να προκαλέσει ασυμπτωματική αύξηση των τρανσαμινασών του ήπατος και σπάνια αναφέρεται γαστρεντερική αιμορραγία, ενώ το gefitinib είναι μια στοχευμένη θεραπεία μικρού μορίου κατά του EGFR, αν και ο μεταβολισμός της είναι κυρίως ήπαρ. Σε στοχευμένη φαρμακευτική θεραπεία, οι σοβαρές, ακόμη και θανατηφόρες ανεπιθύμητες ενέργειες θα πρέπει να αποφεύγονται όσο το δυνατόν περισσότερο. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες θα επηρεάσουν την εμπιστοσύνη του ασθενούς στη θεραπεία. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να διακόψουν τη διαδικασία θεραπείας.
