2022 Μαρτίου: Μια επαναστατική προσέγγιση στο Θεραπεία κυττάρων CAR-T έχει τη δυνατότητα να ανατρέψει αυτό που έχει γίνει ιατρικό αξίωμα: ότι η αξιοσημείωτη επίδραση της θεραπείας στους όγκους έρχεται σε βάρος σημαντικών κινδύνων για την ασφάλεια των ασθενών.
Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μια ελαφρώς τροποποιημένη έκδοση ενός εγκεκριμένου CAR-T παρουσίασαν πλεονεκτήματα συγκρίσιμα με προηγούμενες μελέτες, αλλά χωρίς τις τυπικές ανεπιθύμητες ενέργειες που μερικές φορές στέλνουν τους ασθενείς στο νοσοκομείο και απαιτούν δαπανηρές πρόσθετες θεραπείες.
Σύμφωνα με στοιχεία που κυκλοφόρησαν πρόσφατα, η δοκιμή περιελάμβανε μόνο 25 άτομα στην Κίνα. Οι ειδικοί πιστεύουν ότι εάν τα ευρήματα μπορούν να αντιγραφούν, μια μικρή μοριακή διόρθωση θα μπορούσε να καταστήσει το CAR-T ασφαλέστερο και πιο άμεσα διαθέσιμο.
«Αυτό φαίνεται να είναι πολλά υποσχόμενο», δήλωσε η Jill O'Donnell-Tormey, Διευθύνων Σύμβουλος του Ινστιτούτου Έρευνας για τον Καρκίνο, ενός μη κερδοσκοπικού οργανισμού. "Προφανώς, είναι νωρίς στο παιχνίδι, αλλά η ανταπόκριση που έχουν λάβει από τα 25 άτομα που έχουν δει μέχρι τώρα είναι εκπληκτική."
Οι θεραπείες CAR-T γίνονται παίρνοντας τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος του ίδιου του ασθενούς, τροποποιώντας τα γενετικά για να στοχεύσουν όγκους και στη συνέχεια εγχύοντάς τους ουσίες που ενθαρρύνουν τη φυσική άμυνα του σώματος να συμμετάσχει στον αγώνα. Οι επιστήμονες επικεντρώθηκαν στην τελική φάση της διαδικασίας για τη δημιουργία ενός ασφαλέστερου φαρμάκου.
Ξεκίνησαν με το Kymriah της Novartis, το οποίο εγκρίθηκε για τη θεραπεία δύο τύπων κακοηθειών στο αίμα, και στη συνέχεια δημιούργησαν τα δικά τους ανάλογα, το καθένα ραμμένο μαζί με μια ελαφρώς διαφορετική αλληλουχία αμινοξέων. Παρατήρησαν κάτι ενδιαφέρον όταν δοκίμασαν αυτές τις μεταλλάξεις σε ποντίκια: Ένα από τα τροποποιημένα CAR-T μπόρεσε να σκοτώσει καρκινικά κύτταρα χωρίς να προκαλέσει πυρετώδη ανοσοαπόκριση ή να προκαλέσει φλεγμονή του εγκεφάλου, που είναι δύο από τις πιο διαδεδομένες σημαντικές παρενέργειες της κυτταρικής θεραπείας.
Πέρασε επίσης σε ανθρώπινο τεστ. Η αλλοιωμένη Κυμριά δεν προκάλεσε σημαντικές περιπτώσεις συνδρόμου απελευθέρωσης κυτοκίνης, μια ανοσολογική έξαρση συχνή στα κύτταρα CAR-T και χωρίς νευροτοξικότητα, σύμφωνα με τη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Nature Medicine. Στη δημοσιευμένη έρευνα της Novartis, ωστόσο, περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς είχαν απελευθέρωση κυτοκίνης και περίπου το ένα τέταρτο είχε νευρολογικά προβλήματα.
Ο Δρ Si-Yi Chen, καθηγητής ανοσολογίας στο Πανεπιστήμιο της Νότιας Καλιφόρνια και ο κύριος συγγραφέας της εφημερίδας, δήλωσε: «Ήταν μια πραγματικά τεράστια έκπληξη για εμάς». Οι συνάδελφοι του Τσεν αιφνιδιάστηκαν επίσης.
Το τροποποιημένο CAR-T φαινόταν να έχει βρει ένα ανοσολογικό γλυκό σημείο, που προσελκύει αρκετές κυτοκίνες για να έχει επίδραση στον καρκίνο χωρίς να προκαλεί όλεθρο. Ωστόσο, δεν είναι σαφές γιατί συμβαίνει αυτό. Είναι πιθανό τα αδειοδοτημένα CAR-T όπως το Kymriah και το Yescarta της Gilead Sciences να είναι πολύ ισχυρά και ότι μια μικρότερη θεραπεία μπορεί να επιτύχει τα ίδια αποτελέσματα με μικρότερο κίνδυνο. Θα μπορούσε να είναι και θέμα τύχης.
Δρ Λορέττα Ναστούπηλ, προϊσταμένη του λέμφωμα τμήμα του MD Anderson Cancer Center στο Χιούστον, είπε, «Θα το κοίταζα με λίγη προσοχή ή προσεκτική ελπίδα». «Η κατανόηση των διαδικασιών πίσω από την αποτελεσματικότητά του θα είναι ζωτικής σημασίας.
Υπάρχει επίσης το ζήτημα της μακροπρόθεσμης βιωσιμότητας, το οποίο υπερβαίνει τη θεμελιώδη επιστήμη. Τα εγκεκριμένα CAR-T συχνά οδηγούν σε μακροχρόνιες υφέσεις. Ο Δρ Michel Sadelain, ανοσολόγος στο Memorial Sloan Kettering Cancer Center, είπε ότι η στρατηγική του Chen φαίνεται να είναι πιο ασφαλής βραχυπρόθεσμα, αλλά πρέπει να φανεί εάν τα αποτελέσματα θα διαρκέσουν.
"Το πρόβλημα είναι ότι εάν αποδυναμώσετε το CAR, αυτό είναι υπέροχο αν μειώσετε την παραγωγή κυτοκίνης, αλλά μπορείτε να μειώσετε το θεραπευτικό αποτέλεσμα;" εξήγησε η Sadelain. «Εδώ βρίσκεται το τεράστιο ερωτηματικό. «Μόνο ο χρόνος θα δείξει», λέει ο αφηγητής.
Πέρα από αυτές τις ανησυχίες, η προοπτική ενός ασφαλέστερου CAR-T θα μπορούσε να διευρύνει σημαντικά την πρόσβαση σε μια θεραπεία που είναι προς το παρόν διαθέσιμη μόνο σε μεγάλα ιδρύματα καρκίνου. Οι παρενέργειες της θεραπείας συχνά απαιτούν εξειδικευμένη φροντίδα και τεχνογνωσία που δεν είναι προσβάσιμες στα κοινοτικά νοσοκομεία, γεγονός που περιορίζει τον αριθμό των ασθενών που μπορούν να αντιμετωπιστούν.
Μετά είναι η τιμή. Το κόστος μιας θεραπείας CAR-T είναι πάνω από 370,000 $ ανά θεραπεία, αν και αυτό δεν περιλαμβάνει το κόστος νοσηλείας ή φαρμάκων που καταστέλλουν το ανοσοποιητικό. Σύμφωνα με την Avery Posey, ένας ανοσοθεραπεία ερευνητής στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια, το τελικό κόστος στις πιο σοβαρές περιπτώσεις πλησιάζει συχνά το 1 εκατομμύριο δολάρια.
«Αυτό που οι κάτοικοι του Penn αποκαλούν «CAR-Tastrophy», είπε ο Posey για το μείγμα ανοσολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών και νευροτοξικότητας.
