Welche Medikamente gibt es gegen Darmkrebs?
Vor 17 Jahren war die Zahl der verfügbaren Medikamente gegen fortgeschrittenen Darmkrebs sehr begrenzt. Es gab nur wenige Chemotherapeutika und fast keine zielgerichteten Medikamente. Nach der Diagnose beträgt die Überlebenszeit nur zwischen einem halben und einem Jahr. Aber jetzt tritt die Krebsbehandlung in die Ära der Präzisionsbehandlung ein und es sind immer mehr zielgerichtete und immunisierende Medikamente auf dem Markt.
In der Version 2017 der Leitlinien zur Behandlung von Darmkrebs beziehen sich die Empfehlungen für Gentests nur auf KRAS, NRAS, dMMR und MSI-H. In den neuesten Behandlungsrichtlinien für 2019 wurden neue Ziele wie BRAF, HER2 und NTRK neu aufgenommen. Durch Gentests können wir mehr molekulare Informationen über Darmkrebs erhalten und uns dabei helfen, mehr Medikamentenoptionen zu finden. Die durchschnittliche Überlebensrate der Patienten beträgt mehr als 3 Jahre, was eine enorme Verbesserung durch die Präzisionsmedizin darstellt.
Welche Gene sollten bei Patienten mit Darmkrebs getestet werden?
Nach der Diagnose müssen Ärzte jeden Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (mCRC) so früh wie möglich genetisch testen, um die Untergruppe der Krankheit zu bestimmen, da diese Informationen die Behandlungsprognose vorhersagen können, beispielsweise eine HER2-Amplifikation, die auf eine Anti-EGFR-Therapie schließen lässt. Folgende Gene müssen getestet werden!
MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK.
Derzeit für die Behandlung verfügbare Targets und zielgerichtete Medikamente
VEGF: Bevacizumab, Apartcept
VEGFR: Ramulizumab, Regigofinil, Fruquintinib
EGFR: Cetuximab, Panitumumab
PD-1 / PDL-1: Pamumab, Navumab
CTLA-4: Ipilizumab
BRAF: Wimofenib
NTRK: Larotinib
Liste der bisher im In- und Ausland zugelassenen Medikamente zur Bekämpfung und Immuntherapie von Darmkrebs:
| Forschungs- und Entwicklungsunternehmen | Drogenziel | Gezielter Medikamentenname | Zeit zum Markt | |
| Her1 (EGFR / ErbB1) | Cetuximab (Cetuximab) Erbitux | 2006 | ||
| Her1 (EGFR / ErbB1) | Panitumumab | 2005 | ||
| KIT / PDGFRβ / RAF / RET / VEGFR1 / 2/3 | Regorfenib | 2012 | ||
| Hutchison Whampoa | VEGFR1/2/3 | Fruquintinib | 2018 | |
| Sanofi | VEGFA / B | Ziv-Aflibercept, Abbiscop | 2012 | |
| Eli Lilly | VEGFR2 | Ramucirumab | 2014 | |
| Gene Tektronix | VEGFR | Bevacizumab | 2004 | |
| Bristol-Myers Squibb | PD-1 | Nivolumab | 2015 | |
| Bristol-Myers Squibb | CTLA-4 | Ipilimumab | 2011 |
Die Indikationen für Bevacizumab: metastasierter Darmkrebs und fortgeschrittener, metastasierter oder rezidivierender nichtkleinzelliger Lungenkrebs.
Die Indikationen für Trastuzumab: HER2-positiver metastasierter Brustkrebs, HER2-positiver Brustkrebs im Frühstadium und HER2-positives metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs.
Indikationen von Pertuzumab: Dieses Produkt eignet sich zur Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie als adjuvante Behandlung für Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko.
Indikationen von Nivolumab: negative Genmutation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) und negative anaplastische Lymphomkinase (ALK), Krankheitsprogression oder nicht tolerierbare lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung nach vorheriger platinhaltiger Chemotherapie Erwachsene Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC).
Indikationen von Regorafenib: bereits vorbehandelte Patienten mit metastasiertem Darmkrebs. Durvalumab, Tremelimumab, Ipilimumab und Lapatinib sind in China noch nicht erhältlich.
Kolorektale gezielte Therapie (Update 2019)
1. Gezielte Therapie bei Kras-negativem Darmkrebs
KRAS-Wildtyp-Dickdarmkrebs ist eine standardmäßige Erstbehandlung für eine gezielte Chemotherapie in Kombination mit einer Chemotherapie. Welche Art der Chemotherapie wird also gewählt?
Bei der Auswahl eines zielgerichteten Medikaments wird empfohlen, eine Chemotherapie mit längerem OS zu wählen, d. h. Cetuximab eignet sich besser für FOLFOX und Bevacizumab besser für FOLFIRI. Welcher Plan zu wählen ist, hängt von der spezifischen klinischen Analyse ab:
Wenn Hoffnung auf Heilung besteht, wird Cetuximab in Kombination mit einer Chemotherapie im Allgemeinen bevorzugt, da die aktuelle objektive Wirksamkeit von Cetuximab höher ist als die von Bevacizumab;
Bei Patienten mit fortgeschrittener unheilbarer Erkrankung kann als Erstlinientherapie Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie eingesetzt werden, gefolgt von Cetuximab oder Panitumumab.
2.Behandlung von Kras-positivem Darmkrebs
Patienten mit metastasiertem Dickdarmkrebs müssen auf den RAS-Mutationsstatus, einschließlich KRAS und NRAS, getestet werden, und zumindest der Status von KRAS-Exon 2 muss klar sein.
Wenn möglich, sollte der Status der anderen Exons außer KRAS Exon 2 und der NRAS-Mutationsstatus geklärt werden.
Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie mit zwei Medikamenten kann Patienten mit KRAS-Mutationen Vorteile beim PFS (medianes progressionsfreies Überleben) und beim OS (Gesamtüberleben) bringen.
Bei Patienten mit RAS-Mutationen kann sich die Anwendung von Cetuximab negativ auf die Gesamtwirksamkeit auswirken. Patienten mit KRAS- oder NRAS-Mutationen sollten Cetuximab oder Panitumumab nicht anwenden.
3. Behandlung von BRAF-mutiertem Darmkrebs
7–10 % der Patienten mit Darmkrebs tragen die BRAF-V600E-Mutation. Die BRAF-V600E-Mutation ist eine BRAF-aktivierte Mutation und weist den höchsten Anteil an BRAF-Mutationen auf. Hat einzigartige klinische Merkmale: erscheint hauptsächlich im rechten Hemikolon; Das dMMR-Verhältnis ist hoch und erreicht 20 %; Die BRAF-V600E-Mutation hat eine schlechte Prognose; atypische metastatische Muster;
Studien haben ergeben, dass FOLFOXIRI + Bevacizumab möglicherweise die beste Behandlung für Patienten mit BRAF-Mutationen ist. Die NCCN-Leitlinie 2019 V2 empfiehlt BRAF V600E als Zweitlinienbehandlungsoptionen für metastasierten Darmkrebs: Verofinib + Irinotecan + Cetuximab / Panitumumab Dabarafenib + Trametinib + Cetuximab / Panit MAb
Encorafenib + Binimetinib + Cetux / Pan
4. HER2-Amplifikation
Eine HER2-Amplifikation oder -Überexpression wird bei 2 bis 6 % der Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Darmkrebs festgestellt. Pertuzumab und Trastuzumab binden an verschiedene HER2-Domänen und erzeugen synergistische Hemmwirkungen auf Tumorzellen. MyPathway ist die erste klinische Studie, die die Wirksamkeit von Pertuzumab + Trastuzumab bei Patienten mit HER2-expansionsmetastasiertem Darmkrebs untersucht (unabhängig vom KRAS-Mutationsstatus). Diese Studie zeigt, dass die HER2-Dual-Targeting-Therapie, Pertuzumab + Trastuzumab, gut verträglich ist oder als Behandlungsoption für Patienten mit HER2-expansionsmetastasiertem Darmkrebs eingesetzt werden könnte. Frühzeitige Gentests zur Identifizierung von HER2-Mutationen und die frühzeitige Anwendung einer zielgerichteten HER2-Therapie können den Patienten zugute kommen.
5. Behandlung von NTRK-Fusions-Darmkrebs
Eine NTRK-Fusion tritt bei etwa 1 bis 5 % der Patienten mit Dickdarmkrebs auf, und ein NGS-Test wird empfohlen. Lorarectinib wurde für die NTRK-Umlagerung bei Patienten mit soliden Tumoren zugelassen, mit einer ORR von 62 % und 3 von ihnen mit CRC. Das Aufkommen von TRK-Inhibitoren wie Larotinib und Emtricinib liefert neue therapeutische Ideen für NTRK-Genfusions-CRC.
Eine 75-jährige Frau mit metastasiertem Darmkrebs (CRC) hat großes Glück:
Primärer Dickdarmtumor.
Peritonealkrebs.
Lebermetastasen.
1600 mg/m 2 Emtricinib werden einmal pro Woche an 4 aufeinanderfolgenden Tagen (d. h. 4 Tage / 3 freie Tage) und an 3 aufeinanderfolgenden Wochen alle 28 Tage oral verabreicht. Achtern
Nach achtwöchiger Behandlung gingen die Läsionen deutlich zurück.
Abschließende Bemerkungen
Zu Beginn des Zeitalters der gezielten Therapie sollte jeder Patient mit Darmkrebs MSI-Tests, RAS- und BRAF-Mutationsanalysen bestehen und so weit wie möglich eine HER2-Amplifikation durchführen, den Nachweis von Genen wie NTRK und Gentests (NGS) umfassen Große Erstuntersuchungskriterien für die meisten Patienten.
