Nichtkleinzelliger Lungenkrebs und Hirnmetastasen
Zuvor hatten Hirnmetastasen von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) eine schlechte Prognose, mit einer mittleren Überlebenszeit von 7 Monaten. Aber tumorspezifische Mutationen haben eine Welle gezielter Therapien für diese Hirnmetastasen ausgelöst und können die Gesamtüberlebenszeit verbessern. Eine ALK-Umlagerung kann bei etwa 2–7 % des NSCLC beobachtet werden und ist daher zu einem therapeutischen Ziel für fortgeschrittenes NSCLC geworden. Die Professoren Zhang Isabella und Lu Bo aus den Vereinigten Staaten haben kürzlich eine entsprechende Übersicht in The Lancetonology veröffentlicht, die nun wie folgt vorgestellt wird:
Crizotinib is the first approved anti-ALK tyrosine kinase inhibitor after showing excellent comprehensive effects, but this effect has not been translated into the control of intracranial lesions. The central nervous system (CNS) is a common site of involvement in disease progression. Up to 60% of patients will experience metastasis at this site during treatment with crizotinib: this is due to poor intracranial penetration of the drug and the inherent resistance of the Tumor Mechanismus.
Die ALK-Inhibitoren der zweiten Generation haben eine bessere Kontrolle über intrakranielle Läsionen, sind jedoch inkonsistent, weshalb wir andere Behandlungsoptionen untersuchen müssen. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die Rolle von ALK bei der ZNS-Metastasierung, die ALK-gezielte Therapie intrakranieller Läsionen und die Resistenz gegen aktuelle Behandlungen.
Die Rolle der Blut-Hirn-Schranke
Die Blut-Hirn-Schranke schützt das Gehirn vor dem Eindringen toxischer Substanzen, erschwert es aber auch den systemischen Medikamenten, das Hirnparenchym zu erreichen. Unter dem Gesichtspunkt der Blockierung weist die Blut-Hirn-Schranke mehrere Merkmale auf: Beispielsweise kann die kontinuierliche enge Verbindung zwischen Endothelzellen und der komplexen Stützstruktur einschließlich Perizyten und Astrozyten die Blut-Hirn-Schranke durch parakrine Permeabilität regulieren; hoher Widerstand, etwa 100-mal so hoch wie bei peripheren Kapillaren, der selektiv einige polare Moleküle blockiert.
Ein Teil der systemischen Behandlung, die die Blut-Hirn-Schranke überschreitet, wird durch Effluxtransporter ausgestoßen. Die häufigsten Effluxtransporter sind P-Glykoprotein, Multidrug Resistance Protein 1-6, ABCG2.
Bei einer Metastasierung ist die Integrität der Blut-Hirn-Schranke beeinträchtigt. Zu diesem Zeitpunkt gleicht die dortige Gefäßstruktur eher der Gefäßstruktur des vom Tumor stammenden Gewebes, und die beschädigte enge Verbindung erscheint als hochpermeables Gefäßsystem. Zu den Strategien zur Erhöhung der Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke gehört die physische Zerstörung der Barriere durch Strahlentherapie, hypertonische Mittel, hochintensiven Ultraschall und Bradykinin-Analoga.
Gezieltere Programme im Zusammenhang mit ALK-Hemmern können das Auspumpen des Arzneimittels verhindern und es effizienter zum Gehirnparenchym und zu Tumorzellen transportieren.
ALK-Umlagerung
ALK-Gen-bezogene Translokationen können in etwa 2-7% der NSCLC gefunden werden, am häufigsten ist die EML4-ALK-Translokation. Die Umlagerung führt zur Autophosphorylierung und kontinuierlichen Aktivierung von ALK, wodurch die RAS- und PI3K-Signalkaskade aktiviert wird (siehe Einschub). Die RAS-Aktivierung kann zu aggressiveren Tumoreigenschaften und einer schlechteren klinischen Prognose führen.
ALK rearrangement of nicht-kleinzelligem Lungenkrebs targeted therapy mechanism. It can directly target ALK rearrangement proteins (such as LDK378, X396, CH5424802); in addition, it can target upstream effectors (such as EGFR), or downstream pathways (such as PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) to inhibit cell cycle progression, survival, proliferation, and vascularization; it can target DNA repair; it can also target protein formation that stimulates cell growth (eg, EGFR ligands, VEGF).
Ähnlich wie Patienten mit EGFR-Mutationen können Patienten mit ALK-Rearrangement jünger sein, weniger oder gar nicht rauchen als Wildtyp-Patienten und fast alle sind NSCLC vom Adenokarzinom-Typ.
Mehrere Studien haben die prognostische Bedeutung der ALK-Umlagerung bei NSCLC bewertet, aber die Ergebnisse sind gemischt. Studien haben gezeigt, dass ALK-umgelagerter NSCLC das Risiko eines Fortschreitens oder Wiederauftretens der Krankheit nach 5 Jahren verdoppelt und multiple Metastasen fördert. Patienten mit ALK-Umlagerung haben bei der Diagnose mehr Metastasen, und das Risiko einer Metastasierung des Perikards, der Pleura und der Leber ist größer. Es gibt auch Studien, in denen behauptet wird, dass ALK-Umlagerungs- und Wildtyp-Patienten in Bezug auf Rückfall, krankheitsfreies Überleben und Gesamtüberleben ähnlich sind. Es gibt auch Studien, die zeigen, dass die ALK-Umlagerung das Gesamtüberleben bei NSCLC-Patienten im Stadium I-III verbessert.
Ob die ALK-Umlagerung von NSCLC mit größerer Wahrscheinlichkeit auf das Gehirn übertragen wird, ist sehr unterschiedlich. Studien haben gezeigt, dass 3% der Patienten mit NSCLC-Hirnmetastasen eine ALK-Translokation und 11% eine Amplifikation sehen können. Diese Studie zeigt, dass die Kopienzahl des ALK-Gens bei der Metastasierung tendenziell zunimmt, was auf den selektiven Vorteil von ALK-Translokationstumorzellen während der Metastasierung zurückzuführen sein kann.
Die Rolle von Crizotinib bei der Metastasierung des Gehirns
Pfizers Crizotinib ist ein niedermolekularer Inhibitor, der von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für das Fortschreiten der ALK-Umlagerung NSCLC zugelassen wurde und auf ALK-, MET- und ROS-Tyrosinkinasen abzielt. Durch die Hemmung von ALK- und MET-Tyrosinkinasen kann Crizotinib die Tyrosinphosphorylierung von aktiviertem ALK hemmen.
Eine Reihe von Studien, einschließlich des Vergleichs von Crizotinib mit Standard-Chemotherapien bei Patienten mit fortgeschrittenem progressivem ALK-rearrangiertem NSCLC, haben gezeigt, dass ersteres ein besseres progressionsfreies Überleben, eine bessere Tumoreffizienz und eine bessere Gesamtlebensqualität aufweist. Andere Studien haben gezeigt, dass die allgemeine objektive intrakranielle Wirksamkeitsrate und die Krankheitskontrollrate von Crizotinib nach 12 Wochen 18 % bzw. 56 % betrugen; Die mittlere Zeit der intrakraniellen Progression nach Anwendung dieses Arzneimittels betrug bei zuvor unbehandelten Patienten 7 Monate. Die Kontrolle intrakranieller Läsionen nach 12 Wochen entsprach in etwa der Kontrolle systemischer Läsionen.
Die allgemeine Wirksamkeit und Dauer der Kontrolle von Patienten, die zuvor eine intrakranielle Strahlentherapie erhalten hatten, hatte sich verbessert. Die intrakranielle Gesamtwirkungsrate betrug 33%, die Krankheitskontrollrate nach 12 Wochen betrug 62% und die mediane Zeit bis zur Progression betrug 13.2 Monate. Es ist wichtig, dass Patienten, die weiterhin Crizotinib anwenden, Fortschritte gemacht haben, aber ihre Gesamtüberlebenszeit ist länger als bei Patienten, die das Medikament während des Fortschreitens nicht weiter angewendet haben.
Kürzlich umfasste Crizotinib als Phase-3-Erstlinienstudie 79 Patienten, die sich zuvor einer Strahlentherapie wegen Hirnmetastasen unterzogen hatten und feststellten, dass die mediane Zeit für das intrakranielle Fortschreiten der Chemotherapiegruppe entsprach. Der wichtige Punkt dieser Studie ist, dass alle Patienten zuerst mit Strahlentherapie behandelt wurden. Die vorherige PROFIL-Studie zeigte, dass eine Strahlentherapie die Wirksamkeit verbessern kann, und betonte daher übermäßig die intrakranielle Wirkung, die nur durch Crizotinib verursacht wird.
Zugehöriges Wissen über die Metastasierung des Gehirns bei ALK-Umlagerungen stammt aus Fallberichten und Subgruppenanalysen klinischer Studien. Bei der Analyse dieser Daten ist es wichtig, die Merkmale der Patienten wie im Fallbericht beschrieben zu beurteilen, da in vielen Studien verschiedene Fälle ohne Unterscheidung eingeschlossen wurden: symptomatische und asymptomatische Metastasen, Vorbehandlung Mehrfachbehandlungen wie Strahlentherapie, verschiedene Medikamente und verschiedene Follow-ups. Bei der Untersuchung von ALK-Inhibitoren der zweiten Generation muss auch unterschieden werden, ob Crizotinib zuvor angewendet wurde.
Die Daten zeigen, dass die intrakranielle Wirksamkeit von Crizotinib variiert. Viele Patienten zeigen eine teilweise bis vollständige Remission extrakranieller Läsionen, aber ZNS-Tumoren sind fortgeschritten und müssen sich daher einer Chemotherapie unterziehen oder die u
se von Drogen der zweiten Generation.
Obwohl Crizotinib im Allgemeinen wirksam ist, weisen die meisten Patienten mit ALK-umgelagertem NSCLC während der Behandlung immer noch Metastasen oder Progressionen auf. Frühe Studien haben gezeigt, dass das ZNS bei fast der Hälfte der Patienten die Hauptursache für ein Versagen der Behandlung während der Behandlung mit Crizotinib ist. Jüngste Studien haben gezeigt, dass bei 70% der Patienten ein Versagen der ZNS-Behandlung auftritt! Dies ist auf die schlechte ZNS-Permeabilität von Crizotinib zurückzuführen, aber auch auf die begrenzte passive Diffusion und das aktive Pumpen von P-Glykoprotein.
Eine Studie hat die Konzentration des Arzneimittels in der Cerebrospinalflüssigkeit während der Crizotinib-Behandlung bei Patienten mit ALK-umgelagerten Lungenkrebs-Hirnmetastasen bestimmt: 0.617 ng / ml, während die Konzentration im Serum 237 ng / ml beträgt. Die Erklärung für das Fortschreiten der ZNS-basierten Läsionen ist, dass der Metastasierungsprozess aggressiver ist als der Primärtumor oder Mutationen in der Crizotinib-Bindungsdomäne.
Die Rolle von ALK-Inhibitoren der zweiten Generation bei der Hirnmetastasierung
Cerartinib von Novartis ist ein ALK-spezifischer Tyrosinkinase-Inhibitor der zweiten Generation, der von der FDA zugelassen ist und auch auf IGF-1R, Insulinrezeptor und ROS1 abzielt. Über andere Wege hemmt Ceritinib die ALK-Autophosphorylierung und den nachgeschalteten STAT3-Weg. In einer Phase-1-Studie betrug die effektive Rate von Patienten ohne Crizotinib 62%. Vor diesem Hintergrund werden zwei Phase-2-Studien entwickelt und durchgeführt.
Roches Alectinib hat bereits die FDA-Zulassung für seinen bahnbrechenden Behandlungsfortschritt erhalten. Studien haben gezeigt, dass bei Patienten mit ALK-umgelagertem NSCLC, die nicht mit Crizotinib behandelt wurden, die effektive Rate von Alectinib 93.5% beträgt (43/46 Fälle), und die entsprechende Phase-3-Studie läuft derzeit.
Präklinische pharmakologische Studien haben bereits gezeigt, dass Alectinib eine bessere ZNS-Wirkstoffpermeabilität als Crizotinib aufweist und die ZNS-Wirkstoffkonzentration des Wirkstoffs 63-94% der Serumkonzentration beträgt. Dies kann daran liegen, dass sich Alectinib von Crizotinib und Ceritinib unterscheidet. P-Glykoprotein hat keinen Einfluss darauf und kann nicht aktiv aus der intrakraniellen Umgebung ausgeschieden werden.
In einer Studie mit Crizotinib-resistenten Patienten waren 21 der 47 eingeschlossenen Patienten asymptomatische Hirnmetastasen oder Patienten mit Hirnmetastasen, jedoch ohne Behandlung. 6 Patienten erreichten nach Alectinib eine vollständige Remission, 5 ein Patient erreichte eine teilweise Remission und acht Patienten hatten stabile Tumoren.
In dieser Studie wurden 5 Patienten einer Cerebrospinalflüssigkeitsmessung unterzogen und stellten fest, dass eine lineare Beziehung zwischen der Konzentration von Serum und Cerebrospinalflüssigkeit ohne Konjugation bestand. Es wird spekuliert, dass die niedrigste Konzentration in Liquor cerebrospinalis 2.69 nmol / l beträgt, was die zuvor angegebene halbe Hemmkonzentration von ALK-Inhibitoren überschreitet. In der zweiten Phase der Studie wurden 14 Patienten, die kein Crizotinib erhielten, mit Alectinib behandelt, und 9 Patienten überlebten mehr als 12 Monate ohne Progression.
Eine weitere von der FDA zugelassene bahnbrechende Behandlung, Brigatinib von ARIAD Pharmaceuticals, hemmt nicht nur ALK, sondern zielt auch auf EGFR und ROS1 ab. Eine Studie mit dem Medikament ergab, dass 16 der Crizotinib-resistenten Patienten bereits zu Beginn des Medikaments eine intrakranielle Metastasierung hatten, und 4 dieser 5 Patienten zeigten nach Einnahme des Medikaments eine Bildgebung. Wirksam.
Es gibt nur wenige Studien zur ZNS-Aktivität von Tyrosinkinase-Inhibitoren der ersten und zweiten Generation, aber es gibt multizentrische randomisierte Phase-3-Studien.
Die Rolle von ALK-Inhibitoren bei der Pialmetastasierung
Aufgrund der schlechten Gesamtprognose und der Schwierigkeit, die therapeutische Wirkung zu quantifizieren, gibt es nur wenige Studien zur pingmeningealen Metastasierung bei ALK-Umlagerungsläsionen. Einige Personen untersuchten 125 Fälle von NSCLC-Meningealmetastasen und stellten fest, dass sich das Gesamtüberleben nach einer Ganzhirn-Strahlentherapie (WBRT) nicht verbesserte, die Überlebenszeit nach einer Subarachnoidal-Chemotherapie jedoch länger war.
In einer retrospektiven Analyse von 149 Fällen von NSCLC-Pial-Meningeal-Metastasen wurde das Gesamtüberleben von Patienten nach Subarachnoidal-Chemotherapie, EGFR-Inhibitoren und WBRT verbessert. Es gibt auch wenige Berichte über Fälle, die zeigen, dass sich bei Patienten mit ALK-umgelagerten Meningealmetastasen die intrakraniellen Läsionen bei Patienten mit Crizotinib plus subarachnoidaler Anwendung von Methotrexat verbessert haben. Die Daten sind jedoch knapp und es kann keine Schlussfolgerung gezogen werden.
Die Rolle anderer Arzneimittel der zweiten Generation bei der pingmeningealen Metastasierung ist noch nicht abschließend, aber das derzeit verwendete intrakranielle Chemotherapie-Regime plus Alectinib- oder Tyrosinkinase-Inhibitoren scheint am wirksamsten zu sein.
Gegenangriff gegen Tyrosinkinase-Inhibitor-Resistenz
Viele Crizotinib-Patienten entwickelten eine erworbene Resistenz und viele traten im ZNS auf. Ein Versuch, die intrakranielle Wirkung von Crizotinib zu verstärken, ist eine Dosissteigerung. In einigen Fällen wurde die Einzeldosis von Crizotinib im Standardschema von 250 mg auf 1000 mg erhöht. Einige wurden mit anderen Medikamenten kombiniert, während Crizotinib auf 600 mg erhöht wurde.
Bei dosiserhöhender Anwendung wurde der Effekt bis zu einem gewissen Grad verbessert; Die Erklärung dafür ist, dass Crizotinib eine große Dosis hat und die Kombination von Arzneimitteln die Wirksamkeit von ALK-Umlagerungstumoren für andere Arzneimittel verbessert.
Die aktuellen ALK-Inhibitoren der zweiten Generation, Seritinib, Alectinib und Brigatinib, haben eine maximale effektive Rate von 58-70%. Studien haben gezeigt, dass bestimmte Mutationen, die die Tyrosinkinase-Inhibitoren der zweiten Generation resistent machen, von anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren angegriffen werden können.
Es gibt Hinweise darauf, dass die Fusion von EML4-ALK mit Hsp90 zusammenhängt, das eine wichtige Rolle für das Wachstum vieler Arten von Tumoren spielt. ALK-Umlagerungs-NSCLC-Zellen wie Ganetespib, AUY922, Retispamycin, IPI-504 und andere Arzneimittel können durch den Abbau des ALK-Fusionsproteins Apoptose und Tumorregression verursachen.
Die Kombinationstherapie von Crizotinib plus IPI-504 kann bereits einen sehr aufregenden Tumorregressionseffekt erzielen. Darüber hinaus zeigten Crizotinib-resistente Tumorzellen auch eine anhaltende Empfindlichkeit gegenüber Hsp90-Inhibitoren. Derzeit gibt es verwandte Phase 1- und Phase 2-Studien.
Um die Resistenz von Crizotinib zu überwinden, gibt es auch Pläne für nachgeschaltete oder andere Aktivierungswege. Zum Beispiel gibt es verwandte Studien zu mTOR, PI3K, IGF-1R usw. Die Sequenzierungstechnologie der nächsten Generation wird voraussichtlich andere Antidrogentechnologien und weitere Experimente gegen Cyclin-abhängige Kinasen, Aurorakinasen und epigenetische Regulatoren entwickeln.
Passen Sie ALK-Inhibitoren an, um ihre ZNS-Permeabilität oder -Aktivität zu verbessern
Die ALK-Inhibitoren der zweiten Generation mit einzigartigen Eigenschaften können die Blut-Hirn-Schranke passieren und so das Problem der Dosiserhöhung im ZNS selektiv lösen. In einem Mausmodell entspricht die Permeabilität von X-396 im Gehirn Crizotinib, X-396 kann theoretisch mehr als das Vierfache der halben Hemmkonzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit erreichen und die Konzentration von Crizotinib in der Cerebrospinalflüssigkeit beträgt die Hälfte von die halbe Hemmkonzentration! Die erhöhte Wirksamkeit von X-396 kann in Kombination mit ALK mit Wasserstoffionen und einer erhöhten intrakraniellen Wirkung bei gleicher Konzentration kombiniert werden.
X-396 wird derzeit klinisch getestet, um festzustellen, ob es klinisch wirksam ist. Die Struktur anderer Arzneimittel der zweiten Generation ähnelt der von X-396, und das Konzentrationsverhältnis zwischen Cerebrospinalflüssigkeit und Plasma der Arzneimittel hat ebenfalls zugenommen, was sich besser auf intrakranielle Tumoren auswirkt.
Theoretisch gibt es Möglichkeiten, die Permeabilität des ZNS zu erhöhen, indem das Molekülvolumen verringert, seine Fettlöslichkeit erhöht und modifiziert wird, um eine Bindung an übliche Effluxproteine an der Blut-Hirn-Schranke zu vermeiden. Alectinib hat aufgrund der schlechten Bindung an P-Glykoprotein eine starke ZNS-Permeabilität. Ein weiterer ALK-Inhibitor der zweiten Generation, PF-06463922, soll seinen Abfluss an der Blut-Hirn-Schranke und der Tumoroberfläche vermeiden und insbesondere die Durchlässigkeit für ZNS und Tumor erhöhen. Das Prinzip ist
Um das Molekulargewicht zu verringern, die Fettlöslichkeit zu erhöhen, wurde die Anzahl der Wasserstoffbrückenbindungen geändert.
Regulieren Sie die Blut-Hirn-Schranke, um die Permeabilität zu erhöhen
Eine andere Lösung zur Erhöhung der Konzentration von Cerebrospinalflüssigkeit besteht darin, die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke zu erhöhen. Wie bereits erwähnt, spielt die Blut-Hirn-Schranke eine passive und aktive Rolle: P-Glykoprotein ist der Hauptfaktor, der Substanzen aktiv entfernt. Daher besteht eine der Lösungen darin, die Bindung von P-Glykoprotein an das Arzneimittel zu hemmen.
Im Mausmodell kann die Zugabe von Elacridar die intrakranielle Konzentration von Crizotinib nach 70 Stunden bis zu 24-mal erhöhen, und die Plasmakonzentration ist normal, was auf die Sättigung der intrakraniellen Absorption zurückzuführen sein kann. Da die kombinierte Wirkung der Arzneimittel gut ist, sollten Studien am Menschen in Betracht gezogen und der Studie in Kombination mit Ceritinib und anderen Arzneimitteln besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden.
Eine andere Forschungsrichtung konzentriert sich auf vasoaktives Kinin, beispielsweise die Anwendung von Kininanaloga zur Regulierung der Blut-Hirn-Schranke durch Prostaglandine und Stickoxid. Tierversuche haben gezeigt, dass dieses Regime die ZNS-Aufnahme des Arzneimittels erhöhen und das Gesamtüberleben erhöhen kann. Vasoaktives Kinin in Kombination mit ALK-Inhibitoren kann den intrakraniellen Körper erhöhen und kann durch Probenahme von Liquor cerebrospinalis oder klinische Prognose quantitativ untersucht werden.
Anpassung der Tumormikroumgebung
Wesentliche Beweise haben gezeigt, dass metastatische Tumorzellen eher in abnormale Mikroumgebungen wie Blutgefäße, Lymphgefäße und extrazelluläre Matrix eindringen. Diese abnormale Mikroumgebung erhöht das Fortschreiten des Tumors, die Metastasierung und die Resistenz gegen die Behandlung, was besonders wichtig für Mutationen ist, die zu mehr Metastasen führen.
Eine Theorie besagt, dass die Normalisierung des physiologischen Zustands von gesundem Gewebe die Prognose des Patienten verbessern kann. Eines der Hauptziele der Normalisierung ist es, mit der gestörten Gefäßstruktur umzugehen. Die Gefäßperfusion dieser Blutgefäße ist verringert, wodurch das Arzneimittel, das das Zielgewebe erreicht, verringert wird und lokale Hypoxie verursacht wird. Hypoxie erhöht nicht nur das Fortschreiten und die Metastasierung des Tumors, sondern ist auch ein Zeichen für die Invasivität des Tumors und verringert die Auswirkungen sauerstoffabhängiger Behandlungen wie der Strahlentherapie.
VEGF inhibitors have been used to reduce disordered angiogenesis and restore the vascular microenvironment. In the mouse glioblastoma model, the VEGF inhibitor Bevacizumab reduces hypoxia and enhances the effect of radiotherapy. This type of benefit can also be seen in cytotoxicity treatment when blood vessels are normalized, but no studies have been conducted on the combination of ALK and VEGF inhibitors.
ALK ordnet die Rolle der NSCLC-Mittelhirn-Strahlentherapie neu
Das Alter von Patienten mit ALK-Umlagerungstumoren ist relativ niedrig, was eines der Hauptprobleme bei der Behandlung von intrakraniellen Läsionen ist, da viele Patienten noch arbeiten, kleine Kinder haben und sich um ihre Familien kümmern müssen. Dies erfordert den Schutz kognitiver Funktionen, insbesondere wichtiger kognitiver Funktionen.
Mit der Entdeckung von ALK-Inhibitoren wurde die Überlebenserwartung dieser Patienten in Jahren berechnet, und der Langzeitkontrolle mit minimalen Langzeitnebenwirkungen sollte Vorrang eingeräumt werden. Patienten mit ALK-umgelagertem NSCLC haben ein längeres Überleben, selbst wenn sie Hirnmetastasen haben, was den Zweck der Behandlung von einfach palliativ auf die Aufrechterhaltung der Lebensqualität und der kognitiven Funktion von Patienten ändert.
Aufgrund der verlängerten Überlebenszeit wird Patienten mit kleineren Metastasen dringend empfohlen, eine stereotaktische Radiochirurgie in Betracht zu ziehen, da die WBRT die Gedächtnisbildung und den Abruf von Informationen zerstört. Trotzdem erfordert eine diffuse Hirnmetastasierung immer noch WBRT, was eine Gelegenheit sein kann, die beschädigte Blut-Hirn-Schranke zu nutzen und gleichzeitig gezielte Medikamente anzuwenden, um die Konzentration von Liquor cerebrospinalis zu erhöhen.
Es gibt nur wenige Daten zu den Nebenwirkungen von Crizotinib in Kombination mit einer Strahlentherapie. Daher müssen Patienten, die Crizotinib wegen intrakranieller Läsionen erhalten, das Medikament mindestens 1 Tag vor der Strahlentherapie absetzen. Bei einigen Patienten wurde Crizotinib nach einer Strahlentherapie im Gehirn erneut angewendet, und es wurde festgestellt, dass Crizotinib nach einer Strahlentherapie immer noch bei extrakraniellen Läsionen wirksam ist, was auch mit der geringen ZNS-Permeabilität von Arzneimitteln vor der Strahlentherapie übereinstimmt.
Studien haben berichtet, dass Patienten mit ALK-Umlagerungshirnmetastasen nach Strahlentherapie eine signifikant längere Überlebenszeit haben als Patienten mit ALK-Wildtyp. Dies kann auf eine erhöhte Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke und eine verminderte P-Glykoprotein-Expression innerhalb von Wochen nach der Strahlentherapie zurückzuführen sein. Trotz des erhöhten Risikos von Nebenwirkungen durch Kombinationstherapie ist es einfacher, kombinierte Therapiestudien mit weniger Nebenwirkungen von ALK-Inhibitoren durchzuführen, und die erhöhte Permeabilität nach Strahlentherapie kann erneut gezielt werden.
Hervorzuheben ist die Abfolge von gezielter Therapie und Strahlentherapie. Verschiedene verwandte Studien haben gezeigt, dass ALK-Inhibitoren von einer fortgesetzten Anwendung profitieren können, es gibt jedoch keinen Vergleich verschiedener ALK-Inhibitoren. Studien haben gezeigt, dass die Anwendung von Crizotinib nach WBRT auch die Kontrolle intrakranieller Läsionen verbessern kann. Zusammenfassend zeigen die Daten, dass ALK-Inhibitoren nach einer Strahlentherapie empfohlen werden können und die Wirksamkeit des Arzneimittels verbessern können.
Richtlinien und zukünftige Richtungen
Bei Fortschritten oder Hirnmetastasen müssen multidisziplinäre Diskussionen über Onkologie, Strahlentherapie, Neurochirurgie usw. in Betracht gezogen werden. Das National Comprehensive Cancer Treatment Network empfiehlt Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen, Crizotinib allein zu verwenden. Für das Fortschreiten intrakranieller Läsionen sollte SRS oder WBRT in Betracht gezogen werden, wenn Symptome auftreten, gefolgt von der Anwendung von ALK-Inhibitoren. Wenn die Läsion mit SRS behandelt werden kann, sollte erwogen werden, eine Strahlentherapie des gesamten Gehirns zu vermeiden, um die kognitive Funktion nicht zu beeinträchtigen.
Die Richtlinien empfehlen, dass Crizotinib oder Ceritinib weiterhin bei Patienten mit asymptomatischer Progression angewendet werden kann. Fallberichte zeigen, dass die Dauer des progressionsfreien Überlebens zwischen Crizotinib und Strahlentherapie nach Strahlentherapie variiert. Die Wirksamkeit von ALK-Inhibitoren der zweiten Generation sollte Ärzte dazu ermutigen, diese Medikamente im Verlauf der Krankheit zu verwenden, um die intrakranielle Behandlung zu verbessern.
Aufgrund der hohen Wahrscheinlichkeit eines intrakraniellen Rückfalls bei der Anwendung von ALK-Inhibitoren sind nach einer Strahlentherapie häufige MRT-Untersuchungen erforderlich, um das Fortschreiten der Metastasierung zu beurteilen. Bei WBRT-behandelten Metastasen wird empfohlen, alle 3 Monate eine MRT durchzuführen. Natürlich werden ALK-Umlagerungen davon profitieren.
Wenn sich die Metastasierung weiter verschlimmert, sollte der Arzt den verwendeten ALK-Inhibitor wechseln, und wenn Symptome auftreten, sollten sie erneut abgestrahlt werden. Aus Sicht des Risiko-Nutzen-Verhältnisses ziehen sie es immer noch vor, erneut behandelt zu werden. Bei ALK-umgelagerten intrakraniellen Läsionen scheint die Kombination von Pemetrexed die beste Option zu sein, wenn die Strahlentherapie plus ALK-Inhibitoren fortschreitet.
Die Modifikation von ALK-zielgerichteten Inhibitoren zur Überwindung der üblichen Arzneimittelresistenz, zur Verbesserung ihrer Durchlässigkeit für das ZNS und zur Verbesserung seiner Bindungskraft und Wirkung nach Erreichen des Ziels führt zu immer mehr Forschung in dieser Hinsicht. In naher Zukunft wird die Konzentration dieser Arzneimittel im ZNS höher sein und kann nacheinander angewendet werden, wenn eine intrakranielle Arzneimittelresistenz auftritt.
Mit der Zunahme der verfügbaren DNA-Testtechniken kann den Patienten empfohlen werden, Biopsien zu wiederholen, um den Mechanismus der Arzneimittelresistenz im Verlauf zu bewerten. Dies wird die klinische Anwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren leiten, die wirksamer sind.
Zusammenfassung
Die Hirnmetastasierungsrate aller Krebsarten nimmt zu. Eines der Programme zur Steigerung der Wirksamkeit besteht darin, einen Artikel über die genetischen Anomalien bestimmter Krebsarten wie die ALK-Umlagerung zu verfassen. Bei Patienten w
Bei ALK-umgelagertem Lungenkrebs hat sich gezeigt, dass Crizotinib der Standardchemotherapie überlegen ist, aber die Kontrolle intrakranieller Läsionen ist immer noch nicht ideal. Dieses Problem und das Auftreten von Mutationen im Zusammenhang mit den Wirkungen von Crizotinib haben das Auftreten vieler Anti-ALK-Mittel der zweiten Generation ausgelöst, die auf verschiedenen Wegen wirken oder die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke erhöhen.
In den Anti-ALK-Präparaten der zweiten Generation wie Ceritinib hat das P-Glykoprotein, obwohl es es noch teilweise abpumpt, eine wesentliche Kontrolle der intrakraniellen Läsionen gezeigt. Die intrakranielle Wirkung hängt von der Wirksamkeit des Arzneimittels ab, und die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke kann andere ungeklärte Faktoren haben.
Da ALK-zielgerichtete Medikamente relativ neu sind, gibt es noch wenig Forschung über die Kombination dieses Medikaments und der Strahlentherapie bei Hirnmetastasen, aber dies ist auch eines der wichtigen und potenziell wirksamen Programme in der Kombinationstherapie. Zusammenfassend wurde klargestellt, dass Patienten mit ALK-Umlagerungs-NSCLC länger aktiv überleben können, nachdem sie von den neuen zielgerichteten Medikamenten profitiert haben.
In Bezug auf das Erkennen und die Funktion von metastasierten ZNS-Läsionen sind weitere Untersuchungen zu neuen Behandlungsoptionen erforderlich, um die Probleme der Lebensqualität und der funktionellen Prognose zu lösen. Es besteht auch ein dringender Bedarf, Arzneimittelresistenzmechanismen zu untersuchen. Das Wichtigste ist natürlich, dass Ärzte die Untersuchung von Patienten mit Hirnmetastasen verstärken, um den optimalen Zeitpunkt für die Anwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren der ersten und zweiten Generation bei NSCLC-Patienten sowie den optimalen Zeitpunkt für das Gehirn zu klären Strahlentherapie.
