Bei der Immuntherapie werden Medikamente eingesetzt, um das körpereigene Immunsystem dabei zu unterstützen, Krebszellen besser zu erkennen und zu zerstören. Eine Immuntherapie kann zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs eingesetzt werden.
Immun-Checkpoint-Inhibitor
Ein wichtiger Teil des Immunsystems ist seine Fähigkeit, sich vor Angriffen auf die normalen Körperzellen zu schützen. Dazu nutzt es „Checkpoint“-Proteine auf Immunzellen, die wie Schalter fungieren, die ein- (oder ausgeschaltet) werden müssen, um die Immunantwort auszulösen.
Krebszellen nutzen diese Kontrollpunkte manchmal, um zu verhindern, dass das Immunsystem sie angreift. Allerdings haben Medikamente, die auf diese Kontrollpunkte abzielen, große Aussichten als Methoden zur Krebsbehandlung.
Medikamente, sogenannte Checkpoint-Inhibitoren, können bei Menschen eingesetzt werden, deren Darmkrebszellen positiv auf bestimmte genetische Veränderungen getestet wurden, wie z. B. ein hohes Maß an Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder eine der Arten von genetischen Veränderungen der Mismatch-Reparatur (MMR).
Diese Medikamente werden bei Menschen eingesetzt, deren Krebs nach einer Chemotherapie immer noch wächst. Sie können auch zur Behandlung von Menschen eingesetzt werden, deren Krebs nicht chirurgisch entfernt werden kann, nach der Behandlung einen Rückfall erleidet (Rückfall) oder sich auf andere Körperteile ausgebreitet hat (Metastasierung).
Genehmigt Immuntherapie Drogen
PD-1-Inhibitor zugelassen
Pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) und Nivolumab (Nivolumab, Opdivo) sind Medikamente, die auf PD-1 abzielen, ein Protein auf Zellen des Immunsystems, sogenannte T-Zellen, das normalerweise dabei hilft, zu verhindern, dass diese Zellen andere Zellen im Körper angreifen. Durch die Blockierung von PD-1 können diese Medikamente die Immunantwort auf Krebszellen verstärken.
On May 24, 2017, the US FDA approved the PD-1 inhibitor pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) for the treatment of solid Tumor patients with microsatellite highly unstable (MSI-H) / mismatch repair defects (dMMR), The tumor types cover 15 different malignant tumors, including colorectal cancer, small cell lung cancer, and cervical cancer.
Am 2. August 2017 hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Nivolumab (Navumab, Opdivo) zur Behandlung von Fluorouracil, Oxaliplatin und Irinotecan zugelassen. Mikrosatellit mit hochinstabilem (MSI-H) Behandlung von metastasiertem Darmkrebs bei Erwachsenen oder Kindern (≥12 Jahre) oder Mismatch-Repair-Defekten (dMMR).
CTLA-4-Inhibitor zugelassen
Ipilimumab (Yervoy) ist ein weiteres Medikament, das die Immunantwort verstärken kann. Es kann nicht alleine verwendet werden. Es muss mit Nivolumab kombiniert werden, das CTLA-4 blockiert, ein weiteres Protein auf T-Zellen.
Der erfolgreiche Fall von MSI-High (MSI-High) mCRC ist die gemeinsame Anwendung von Nivolumab und Ipilimumab, die in der Phase-II-Studie CheckMate142 evaluiert wurde. Die Kombinationstherapie zeigte eine ORR (objektive Ansprechrate) von 49 %, und 5 von 119 Patienten hatten CR (vollständiges Ansprechen) und 53 PR (partielles Ansprechen). Die meisten Patienten (n = 82) hatten zuvor Fluorouracil, Oxaliplatin und Irinotecan erhalten. Bei diesen Patienten betrug die ORR 46 %, 3 CRs und 35 PRs.
Den CheckMate-142-Daten zufolge hat die FDA die Kombination (Nivolumab + Ipilimumab) für die Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren zugelassen, darunter mCRC-Patienten mit MSI-H oder Mismatch-Repair-Defekten (dMMR). Bei diesen Patienten kam es zu einer Progression nach Behandlung mit Fluorouracil, Oxaliplatin und Irinotecan.
Interpretation der Anwendung von MSI / dMMR in der kolorektalen Therapie
MSI bezieht sich auf den Verlust von Genen zur Reparatur von Fehlpaarungen, der durch DNA-Methylierung oder Genmutationen verursacht wird und zu Änderungen in der Länge von Mikrosatelliten-Wiederholungssequenzen führt. Die Studie ergab, dass MSI-H ein wichtiger Biomarker für Tumoren ist, die für eine Immuntherapie geeignet sind.
MSI ist Mikrosatelliteninstabilität, MMR (Mismatch-Reparatur) bezieht sich auf die Funktion zur Reparatur von Gen-Mismatches. Das menschliche Mismatch-Reparaturgen (MMR-Gen) kann nach Transkription und Translation das entsprechende Mismatch-Reparaturprotein exprimieren. Wenn der Verlust der Expression eines MMR-Proteins zu Defekten in der Fehlpaarungsreparaturfunktion der Zelle führen kann, führt die Basenfehlpaarung im Prozess der DNA-Replikation zu einer Akkumulation, die zum Auftreten einer Mikrosatelliteninstabilität (MSI) führt. Etwa 15 % der Darmkrebserkrankungen werden durch den MSI-Signalweg verursacht.
PCR kann verwendet werden, um die Länge von Mikrosatellitenstellen (Mikrosatelliten sind Tandemwiederholungen kurzer DNA-Sequenzen im Genom von Eukaryoten) in der DNA von Tumorzellen zu ermitteln und diese dann mit der entsprechenden normalen Zell-DNA zu vergleichen. Mit der Popularisierung und Anwendung von NGS (Sequenzierung der zweiten Generation) kann zusätzlich zur herkömmlichen Immunhistochemie und PCR-Detektion auch der Mikrosatellitenstatus auf der NGS-Plattform erfasst werden. Um mehr über die maßgeblichen NGS-Gentestinstitutionen im In- und Ausland zu erfahren, wenden Sie sich bitte an 400-626-9916.
Darüber hinaus können Tumorproben (einschließlich chirurgischer Proben und Punktionsproben) auch für den immunhistochemischen Nachweis von vier nicht übereinstimmenden Genen verwendet werden, darunter: MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2. Solange eines dieser vier Proteine fehlt, gehört der Tumor zur dMMR, einem Defekt der Mismatch-Reparaturfunktion. Wenn alle vier Proteine positiv exprimiert werden und der Tumor pMMR ist, ist die Fehlpaarungsreparaturfunktion abgeschlossen.
Gentest-MSI-Berichtsanalyse
Das folgende Bild zeigt einen Patienten des Global Oncologist Network, bei dem nach einem MSI-Test durch ein inländisches Gentestunternehmen (400-626-9916) MSI-H festgestellt wurde. Dieser Patient hat großes Glück und ist für eine Immuntherapie geeignet.
Ein anderer Patient im Global Oncologist Network wurde positiv auf das US-amerikanische Keruis-Gen (400-626-9916) getestet, und alle vier Proteine waren positiv (positiv), was bedeutet, dass der Patient pMMR war und für die oben zugelassene Immuntherapie nicht geeignet war .
Die Interpretation der endgültigen Testergebnisse kann in MSS (Microsatellite Stability), MSI-L (Microsatellite Low Instability) und MSI-H (Microsatellite High Instability) unterteilt werden. Im Allgemeinen entspricht dMMR MSI-H und pMMR entspricht MSS und MSI-L.
Vorsichtsmaßnahmen für die Verwendung von PD-1-Inhibitoren
- Diese Medikamente werden alle 2 oder 3 Wochen als intravenöse (IV) Infusion verabreicht.
- Zu den Nebenwirkungen dieser Medikamente zählen Müdigkeit, Husten, Übelkeit, Juckreiz, Hautausschlag, Appetitlosigkeit, Verstopfung, Gelenkschmerzen und Durchfall.
- Andere schwerwiegendere Nebenwirkungen treten seltener auf. Gelegentlich kann das Immunsystem andere Teile angreifen und möglicherweise schwere oder lebensbedrohliche Probleme in der Lunge, dem Darm, der Leber, den hormonproduzierenden Drüsen, den Nieren oder anderen Organen verursachen.
- Während der Infusion muss der körperliche Zustand des Patienten in Echtzeit überwacht werden.
Vorsichtsmaßnahmen für Ipilimumab-Medikamente
- Dieses Arzneimittel wird zusammen mit Nivolumab (Opdivo) zur Behandlung von Darmkrebs angewendet, kann jedoch nicht allein angewendet werden. Es wird durch intravenöse (IV) Infusion verabreicht, normalerweise alle 3 Wochen über 4 Behandlungszyklen.
- Zu den häufigsten Nebenwirkungen dieses Arzneimittels zählen Müdigkeit, Durchfall, Hautausschlag und Juckreiz.
- Bei der Einnahme dieses Medikaments scheinen schwerwiegende Nebenwirkungen häufiger aufzutreten als bei der Einnahme von PD-1-Hemmern. Wie PD-1-Hemmer kann dieses Medikament dazu führen, dass das Immunsystem andere Teile des Körpers angreift, was zu schwerwiegenden Problemen mit dem Darm, der Leber, den hormonproduzierenden Drüsen, Nerven, der Haut, den Augen oder anderen Organen führen kann. Bei manchen Menschen können diese Nebenwirkungen lebensbedrohlich sein.
- Während der Infusion muss der körperliche Zustand des Patienten in Echtzeit überwacht werden.
Wie wählt man Immuntherapeutika bei Darmkrebs aus?
Der amerikanische Darmkrebsexperte Dr. Chiorean sagte: „Pembrolizumab oder Nivolumab werden für Patienten mit MSI-H bevorzugter.“ Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (CTLA-4-Inhibitor) wird selten eingesetzt. Ich denke, der Unterschied liegt darin
s very small. Similarly, some people may argue that CTLA-4 may be better tolerated by the inhibitory response, but I also feel that the toxicity is significantly higher. ”
Dr. Messersmith said that when he needed to quickly obtain therapeutic effects, he used nivolumab and ipilimumab combination therapy. Adding ipilimumab can get an additional 15%–20% response rate. If the patient is symptomatic, it can be added. Even though this may increase adverse reactions, the treatment effect is even greater. This requires an assessment of the patient’s physical condition.
If patients and their families have difficulty in choosing an immunotherapy drug, they can seek domestic authoritative colorectal cancer experts for consultation through the Global Oncologist Network (+91 96 1588 1588) to determine the final, more suitable treatment plan.
