Darmkrebs ist einer der häufigsten bösartigen Tumoren. In China liegt die Inzidenz von Darmkrebs bei Männern und Frauen an 4. bzw. 3. Stelle. Bei Eintritt in ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium besteht die Behandlungsstrategie für diese Patienten in einer Chemotherapie-basierten umfassenden Behandlung. Im Vergleich zur besten unterstützenden Behandlung kann sie die Überlebenszeit deutlich verlängern und die Lebensqualität verbessern. In den letzten zwei Jahren wurde mit der Vertiefung der molekularen Targeting-Forschung gegen Krebs die Wirksamkeit zielgerichteter Medikamente immer besser und die Nebenwirkungen sind gering, so dass Ärzte und Patienten mehr Behandlungsmöglichkeiten haben. Werfen wir einen Blick auf die Darmkrebserkrankung. Welche aktuellen Medikamente gibt es bei Krebs?
Behandlungsplan für Darmkrebs
(1) Es wird empfohlen, den Genstatus von Tumor-K-ras, N-ras und BRAF vor der Behandlung zu ermitteln, und EGFR wird nicht als Routinetestelement empfohlen.
(2) Eine kombinierte Chemotherapie sollte als Erst- und Zweitlinienbehandlung für Patienten mit metastasiertem Darmkrebs eingesetzt werden, die eine Chemotherapie vertragen. Die folgenden Chemotherapieschemata werden empfohlen: FOLFOX oder FOLFIRI oder kombiniert mit Cetuximab (empfohlen für Patienten mit Wildtyp-K-ras-, N-ras-, BRAF-Genen), CapeOx, FOLFOX oder FOLFIRI oder kombiniert mit Bevacizumab.
(3) Patienten mit mehr als einer Drittlinien-Chemotherapie wird empfohlen, zielgerichtete Medikamente auszuprobieren oder an klinischen Studien teilzunehmen. Für Patienten, die in der Erst- und Zweitlinientherapie keine zielgerichteten Medikamente einsetzen, kann auch Irinotecan in Kombination mit einer zielgerichteten medikamentösen Therapie in Betracht gezogen werden.
(4) Regofinil oder klinische Studien werden für Patienten empfohlen, bei denen eine Drittlinientherapie oder eine darüber hinausgehende Standardtherapie versagt hat. Für Patienten, die in der Erst- und Zweitlinienbehandlung keine zielgerichteten Medikamente verwenden, kann auch Irinotecan in Kombination mit Cetuximab (empfohlen für Wildtyp-K-ras-, N-ras- und BRAF-Gene) in Betracht gezogen werden.
(5) Für Patienten, die eine Kombinationschemotherapie nicht vertragen, wird das Fluorouracil + Calciumfolinat-Schema oder das Capecitabin-Einzelmedikament oder eine gezielte Kombination von Medikamenten empfohlen. Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs, die für die Behandlung mit Fluorouracil + Calcium-Leucovorin nicht geeignet sind, können eine Einzelwirkstoffbehandlung mit Raltrexon in Betracht ziehen.
(6) Patienten, deren Krankheit nach 4 bis 6 Monaten palliativer Behandlung stabil ist, aber immer noch keine Chance auf eine R0-Resektion besteht, können eine Erhaltungstherapie in Betracht ziehen (z. B. die Verwendung von weniger toxischem Fluorouracil + Calcium-Leucovorin oder eine kombinierte zielgerichtete Behandlung mit Capecitabin als Einzelmedikament). oder die systemische Systembehandlung aussetzen), um die Toxizität einer kombinierten Chemotherapie zu verringern.
(7) Bei Patienten mit BRAF-Gen-V600E-Mutation kann bei besserem Allgemeinzustand FOLFOXIRI oder eine Erstlinientherapie in Kombination mit Bevacizumab in Betracht gezogen werden.
(8) Wenn der Allgemeinzustand oder die Organfunktion bei fortgeschrittenen Patienten sehr schlecht ist, wird die beste unterstützende Behandlung empfohlen.
(9) Wenn die Metastasierung auf Leber und/oder Lunge beschränkt ist, beachten Sie die Behandlungsprinzipien für Lebermetastasen und Lungenmetastasen.
(10) Bei Patienten mit lokalem Rezidiv eines kolorektalen Karzinoms wird eine multidisziplinäre Beurteilung empfohlen, um festzustellen, ob bei ihnen die Möglichkeit einer Resektion oder einer erneuten Strahlentherapie besteht. Wenn es nur für eine Chemotherapie geeignet ist, werden die oben genannten Grundsätze der medikamentösen Behandlung fortgeschrittener Patienten übernommen.
Wahl der Chemotherapie für Patienten mit Darmkrebs
Zu den Chemotherapeutika, die derzeit zur Behandlung von fortgeschrittenem Darmkrebs eingesetzt werden, gehören: Fluorouracil (einschließlich oraler).
Capecitabin), Oxaliplatin und Irinotecan.
Eins
Induktionstherapie
1. Drei-Medikamenten-Plan
FOLFOXIRI [23]: Irinotecan 165 mg/m2, intravenöse Infusion, d1; Oxaliplatin 85 mg/m2, intravenöse Infusion, d1; LV 400 mg/m2, intravenöse Infusion, d1; 5-FU 1 600 mg/(m2 · d) × 2 d kontinuierliche intravenöse Infusion (insgesamt 3 200 mg/m2, Infusion für 48 Stunden), beginnend am ersten Tag. Alle 2 Wochen wiederholen.
2. Duales Medikamentenschema
(1) Oxaliplatin-basierte Programme wie FOLFOX und CapeOx dienen der adjuvanten Behandlung von Darmkrebs.
(2) Irinotecan-basiertes Regime: FOLFIRI: Irinotecan 180 mg/m2, intravenöse Infusion für 2 Stunden, d1; LV 400 mg/m2, intravenöse Infusion für 2 Stunden, d1; 5-FU 400 mg/m2, intravenöse Bolusinjektion, d1, dann 2 400 mg/m2, kontinuierliche intravenöse Infusion für 46 bis 48 Stunden. Alle 2 Wochen wiederholen.
3. Einzelmedikamententherapie
Wenn der Patient eine starke Anfangsbehandlung nicht verträgt, 5-FU/LV- oder Capecitabin-Infusion (spezifische Einzelheiten siehe adjuvante Therapie) oder der Einzelwirkstoff Irinotecan (125 mg/m2 Irinotecan, intravenöse Infusion 30–90 Minuten, d1, d8, wiederholt). alle 3 Wochen; oder Irinotecan 300-350 mg/m2, intravenöse Infusion 30-90 Minuten, d1, alle 3 Wochen wiederholt). Oder Irinotecan 180 mg/m2, intravenöse Infusion für 2 Stunden, d1, alle 2 Wochen wiederholt.
Wenn sich der Allgemeinzustand des Patienten nach der oben genannten Behandlung nicht verbessert hat, sollte die beste unterstützende Behandlung durchgeführt werden.
Zwei
Erhaltungsbehandlung
Die OPTIMOX1-Studie zeigte, dass bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs, die FOLFOX als Erstbehandlung erhielten, die intermittierende Anwendung der „Stop-and-Go“-Strategie von Oxaliplatin die Neurotoxizität verringern kann, jedoch keinen Einfluss auf das Überleben hat [26]. Daher kann nach 3 bis 6 Monaten einer Kombinationschemotherapie mit zwei Wirkstoffen, wie z. B. der Krankheit CR/PR/SD, Oxaliplatin oder Irinotecan mit stärkeren Nebenwirkungen, abgesetzt werden und andere medikamentöse Erhaltungstherapien im Regime fortgesetzt werden. Bis zum Fortschreiten des Tumors kann das progressionsfreie Überleben verlängert werden, der Gesamtüberlebensvorteil ist jedoch nicht offensichtlich.
Drei
Zweite, dritte und weitere Chemotherapieoptionen
Die Wahl der Zweitlinien-Chemotherapie hängt vom Erstlinien-Behandlungsplan ab. Die auf Oxaliplatin und Irinotecan basierenden Programme können die erste und zweite Linie voneinander sein. Wählen Sie je nach körperlicher Verfassung des Patienten ein Einzelmedikament oder einen Kombinationsbehandlungsplan.
Patienten mit mehr als einer Drittlinien-Chemotherapie wird empfohlen, zielgerichtete Medikamente auszuprobieren oder an klinischen Studien teilzunehmen. Für Patienten, die in der Erst- und Zweitlinientherapie keine zielgerichteten Medikamente einsetzen, kann auch Irinotecan in Kombination mit einer zielgerichteten medikamentösen Therapie in Betracht gezogen werden.
Gezielte Behandlung von Darmkrebs
Die Liste der bisher im In- und Ausland zugelassenen zielgerichteten und immuntherapeutischen Medikamente gegen Darmkrebs.
1. Bevacizumab
Volksname: An Wei Ting
Englischer Name: Avastin
Name der Molekülstruktur: Bevacizumab
Hauptindikationen: Darmkrebs
Herkunft: Roche
Bevacizumab (Avastin®) ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper. Es wurde am 26. Februar 2004 von der FDA zugelassen und war das erste in den USA zugelassene Medikament zur Unterdrückung der Tumorangiogenese.
Die Wirksamkeit von Bevacizumab als Einzelwirkstoff ist gering und es wird allgemein empfohlen, es in Kombination mit einer Chemotherapie zu verwenden.
Kombiniertes Chemotherapieschema: IFL, FOLFIRI, FOLFOX und CapeOX; Verwendete Dosen: 5 mg/kg (2-wöchiges Regime) und 7.5 mg/kg (3-wöchiges Regime).
Die Kombination von IFL und Bevacizumab bei der Behandlung von fortgeschrittenem Darmkrebs erhöhte das OS von 15.6 Monaten auf 20.3 Monate (AVF2107-Studie).
Bevacizumab kombiniert mit dem FOLFIRI-Regime als Erstlinienbehandlung betrug die Wirksamkeitsrate 58.7 %, das PFS betrug 10.3 Monate (FIRE3-Studie).
Bevacizumab kombiniert mit FOLFOX oder FOLFIRI als Erstlinientherapie, PFS erreichte 11.3 Monate, OS erreichte 31.2 Monate (CALGB80405-Studie).
2. Cetuximab
Allgemeiner Name: Erbitux
Englischer Name: CETUXIMAB, INFUSIONSLÖSUNG
Name der Molekülstruktur: Cetuximab
Hauptindikationen: Darmkrebs
Herkunftsort: Merkelion, Deutschland
Vor einer Behandlung mit Cetuximab muss das RAS-Gen getestet werden, bevor alle Wildtyp-Patienten Cetuximab anwenden können. Die Wirksamkeitsrate von Cetuximab beträgt nur etwa 20 % und es wird normalerweise die Kombination mit einer Chemotherapie empfohlen.
FOLFIRI und FOLFOX; Dosierung: 400 mg/m2 250 mg/m2 pro Woche nach der ersten Dosis.
Bei RAS-Wildtyp-Patienten führt Cetuximab in Kombination mit der FOLFIRI- oder FOLFOX-Therapie zu einem deutlich längeren PFS und OS als eine alleinige Chemotherapie.
3. Regafini
Volksname: Baivango
Englischer Name: Regorafenib
Name der Molekülstruktur: Regefenib
Hauptindikationen: metastasierter Darmkrebs
Herkunftsort: Bayer Corporation
Anwendbare Personen: Im September 2012 wurde Regefini von der FDA zur Behandlung von fortgeschrittenem Darmkrebs zugelassen. Im Mai 2017 hat die chinesische CFDA Regorafenib auch für die Behandlung von Fluorouracil-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierter Chemotherapie und Anti-VEGF-Therapie zugelassen. 1. Anti-EGFR-Therapie (RAS-Wildtyp) bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (mCRC).
4. Panitumumab (Panitumumab)
Volksname: Viktibi
Englischer Name: Erbitux Cetuximab
Name der Molekülstruktur: Panitumumab
Hauptindikationen: metastasierter Darmkrebs
Herkunftsort: Amerikanisches Amgen
Die Medikamente zur Behandlung von Darmkrebs, Vectibix (Panitumumab) und Panitumumab, sind die ersten vollständig humanisierten monoklonalen Antikörper, die auf den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) abzielen. Im Juli 2005 erhielt Panitumumab die Fast-Track-Zulassung der FDA. Ende 2005 reichten Amgen und sein Partner Abgenix gemeinsam bei der FDA einen Lizenzantrag für dieses Produkt zur Behandlung von metastasiertem Darmkrebs nach Versagen einer Chemotherapie ein.
5. Ziv-Aflibercept (Abercept)
Englischer Name: Zaltrap (Ziv-Aflibercept zur Herstellung einer Infusionslösung)
Name der Molekülstruktur: Abecip
Hauptindikationen: metastasierter Darmkrebs
Herkunft: Sanofi
Abecip wurde 2012 von der US-amerikanischen FDA für die Behandlung von fortgeschrittenem Darmkrebs zugelassen. Es handelt sich um ein chimäres Proteinmedikament, das die Versorgung mit Tumornährstoffen einschränkt, indem es den menschlichen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor VEGF hemmt und dadurch die Tumorproliferation hemmt.
Aflibercept bindet an zirkulierendes VEGF im Körper und wirkt wie eine „VEGF-Falle“. Daher hemmen sie die Aktivität der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Subtypen VEGF-A und VEGF-B bzw. des Plazenta-Wachstumsfaktors (PGF) und hemmen das Wachstum neuer Blutgefäße in Chorionzysten oder Tumoren. Man kann sagen, dass der Zweck von Aflibercept darin besteht, Tumorgewebe „auszuhungern“.
6. Ramolimumab (Cyramza)
Englischer Name: Ramucirumab
Name der Molekülstruktur: Remolumumab
Hauptindikationen: Darmkrebs
Herkunft: Eli Lilly and Company
Cyramza wurde 2014 von der US-amerikanischen FDA zur Behandlung von Magenkrebs, Darmkrebs und nichtkleinzelligem Lungenkrebs zugelassen.
Wenn sich das Tumorgewebe vergrößert, durchläuft es den Prozess der Angiogenese, d. h. die Bildung neuer Blutgefäße rund um das Tumorgewebe, um Nährstoffe zu den Tumorzellen zu transportieren. Daher kann die Hemmung dieses Prozesses die Proliferation der meisten Tumoren hemmen.
Cyramza ist ein monoklonaler Antikörper, der vor allem die Bildung neuer Blutgefäße rund um den Tumor hemmt und durch Bindung an den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptor (VEGFR2) die Nährstoffversorgung des Tumors hemmt und dadurch die Tumorproliferation hemmt.
7. Fruquintinib
Produktname: Aiyoute
Anwendbare Symptome: Am 5. September in China zur Behandlung einer früheren Chemotherapie auf Fluorouracil-, Oxaliplatin- und Irinotecan-Basis sowie einer früheren oder ungeeigneten Behandlung mit antivaskulärem endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) zugelassen. 1. Patienten mit metastasiertem CRC, die mit Anti- Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) (RAS-Wildtyp).
7.opdivo
Englischer Name: Nivolumab
Name der Molekülstruktur: Nivolumab
Hauptindikationen: Darmkrebs
Herkunftsort: Bristol-Myers Squibb
Ono und Bristol Myers Squibb (BMS) führen gemeinsame Forschung und Entwicklung durch, im Juli 2014 von der japanischen Arzneimittel- und Medizingerätebehörde (PMDA) zugelassen, im Dezember 2014 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen, von der Europäischen Arzneimittel-Agentur zugelassen ( EMA) im Juni 2015, wurde im Juni 2018 von der China Food and Drug Administration (CFDA) zur Vermarktung zugelassen und von Ono Pharmaceuticals in Japan und Bristol-Myers Squibb in den Vereinigten Staaten verkauft. Es wird in Europa und China unter der Marke verkauft Benennen Sie Odivo®.
Der neueste Behandlungsfortschritt bei Darmkrebs
1) TAS-102 (Lonsurf)
TAS102 ist ein orales Chemotherapeutikum, das aus dem Antitumor-Nukleosid-Analogon FTD (Trifluorthymidin, Trifluridin) und dem Thymidin-Phosphorylase-Inhibitor TPI besteht.
Das mPFS der mit TAS102 + Bevacizumab behandelten TT-B-Gruppe betrug 9.2 Monate und war damit deutlich höher als die 7.8 Monate der traditionell mit Capecitabin + Bevacizumab CB behandelten Gruppe. Progressionsfreies Überleben. Es wird erwartet, dass es sich um eine neue Erstbehandlungsoption für solche Patienten handelt.
2) Welche Vorteile bietet eine bahnbrechende Therapie in der Kombination aus drei Medikamenten?
Die Kombination von Encorafenib, Binimetinib und Cetuximab für BRAF-Mutationspatienten stellt eine große Veränderung dar, da mehrere Studien gezeigt haben, dass die Kombination von BRAF-Inhibitoren und MEK-Inhibitoren bei refraktären Patienten Es ist ersichtlich, dass die Reaktionsrate 30 % übersteigt, was unerhört ist von.
Aktuelle Daten, die auf dem Weltkongress für Magen-Darm-Krebs 2018 vorgelegt wurden, zeigen, dass die Kombination aus drei Medikamenten nicht nur eine hohe Ansprechrate, sondern auch ein langes PFS und OS aufweist. Aus diesem Grund werden Studien zur Erstlinientherapie entwickelt. Interessanterweise enthält dieses Triplett keine zytotoxischen Wirkstoffe. Dies zeigt, dass es Tumormoleküle intelligent identifizieren und signifikante klinische Effekte erzeugen kann, ohne große Toxizität zu erzeugen.
3) Wie sind die Fortschritte der Immuntherapie?
Bei MSI-H-Tumoren bietet die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab die Möglichkeit einer Erstlinientherapie, da die Wirksamkeitsdaten sehr überzeugend erscheinen.
Bei Mikrosatelliten-stabilen Tumoren sollten wir die Immuntherapie mit der Standard-Chemotherapie – FOLFOX/Bevacizumab in Kombination mit Nivolumab – kombinieren.
