Die Immunonkologie ist eine Methode zur Behandlung von Krebs unter Nutzung des körpereigenen Immunsystems. Die BiTE-Technologie (Bispezifischer T-Zell-Engager) ist eine gezielte Immunonkologie-Plattform, die die eigenen T-Zellen eines Patienten an Krebszellen bindet. Da die BiTE-Technologie flexibel ist, ist es einfach, Moleküle herzustellen, die tumorspezifische Antigene angreifen, was eine Immunonkotherapie ermöglicht. Blinatumomab war das erste zugelassene Standard-BiTE-Molekül. Es zielt auf CD19-Oberflächenangene auf B-Zellen ab und bleibt weitgehend unbeeinflusst von genetischen Veränderungen oder Fluchtmechanismen innerhalb der Zellen. Weitere BiTE-Moleküle werden zur Behandlung anderer Blutkrebsarten (wie multiples Myelom, akute myeloische Leukämie und B-Zell-Leukämie) hergestellt Non-Hodgkin-Lymphom) und solide Tumoren (wie Prostatakrebs, Glioblastom, Magenkrebs und kleinzelliger Lungenkrebs). Es werden auch BiTE-Moleküle hergestellt, die eine längere Halbwertszeit als die Standardmoleküle haben. Mit der BiTE-Technologie könnten Fortschritte in der Immunonkologie die Behandlung von Blut- und soliden Tumoren erleichtern und sie in Kombination mit anderen Behandlungen wirksamer machen.
Was ist eine BiTe-Therapie?
Immunonkologische Therapien sind wissenschaftlich erprobte Methoden zur Behandlung verschiedener Arten von soliden und Blutkrebs. Hämatologische Krebsarten eignen sich gut für Behandlungen, die auf das Immunsystem abzielen, da sich krebsartige Blutzellen mit Immunzellen bewegen. Mehrere Immuntherapie Behandlungen für Krebs sind in Arbeit.
Monoklonale Antikörper-Checkpoint-Inhibitoren, die die Bindung von Checkpoint-Proteinen (wie PD-1 und CTLA-4) stoppen, sind gegen viele Krebsarten nützlich. Sie wirken gut und sind bei vielen soliden Tumoren sicher, insbesondere wenn sie auf PD-1 abzielen. Nichtkleinzellige Lungen-, Nieren- und Blasenkrebserkrankungen wurden alle erfolgreich mit diesen Medikamenten behandelt. Doch viele Menschen reagieren nicht auf Checkpoint-Inhibitoren oder werden nach der Einnahme erneut krank. Außer Non-Hodgkin LymphomDie meisten Ergebnisse zu hämatologischen Krebserkrankungen waren enttäuschend, insbesondere bei Myelom und Leukämie, wo die Gesamtansprechrate bei zugelassenen Indikationen zwischen 12.0 % und 48.5 % liegt.8-15.
Andere immunonkologische Behandlungen weisen dagegen eine höhere Erfolgsquote auf. T-Zelltherapien mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) verändern die T-Zellen eines Patienten so, dass sie ein spezifisches zelluläres Antigen angreifen, wie z. B. CD19 bei der Behandlung von B-Zell-Malignitäten und B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) bei der Behandlung von Multiples Myelom (MM). CAR-T-Zell-Behandlungen haben sich bei der Behandlung von hämatologischen Krebsarten als vielversprechend erwiesen. Sie waren bei der Behandlung solider Tumoren nicht so wirksam, es wurden jedoch einige gute Ergebnisse erzielt Neuroblastom, Tumoren des humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors und nichtkleinzelliger Lungenkrebs. Die genetische Veränderung und In-vitro-Vermehrung von T-Zellen erfordert einen langen und komplizierten Herstellungsprozess. Dies ist ein Nachteil dieser Therapie, da es für Patienten schwieriger wird, diese Behandlung schnell und in großer Zahl zu erhalten. Auch die Tatsache, dass als Voraussetzung für eine verbesserte Wirksamkeit zunächst eine Lymphodepletion durch Chemotherapievorbereitung durchgeführt werden muss, ist ein Nachteil.
BiTE-Therapien (bispezifischer T-Zell-Engager) verknüpfen die eigenen T-Zellen eines Patienten mit tumorexprimierten Antigenen. Dadurch wird die zytotoxische Fähigkeit der eigenen T-Zellen des Patienten aktiviert, Krebs abzutöten, ohne die Gene der T-Zellen zu verändern oder sie außerhalb des Körpers wachsen oder manipulieren zu müssen. BiTE-Moleküle können allein als Arzneimittel oder zusammen mit anderen Behandlungen verwendet werden, um ihre Wirksamkeit zu steigern.
Wirkmechanismus von BiTe
BiTE molecules are antibody constructs with two binding domains. One recognises tumor-expressed antigens (such as BCMA, CD19, or -like protein [DLL3]), and the other, CD3, recognises T cells (Fig. 1). Two single-chain variable fragment (scFv) regions from monoclonal antibodies are connected by a flexible peptide linker to make the binding domains. The first scFv binding region can be changed to target any surface antigen, so it can be used right away to treat a wide range of tumours and can be used again later. The second scFv binding region always binds to CD3, which is a part of the T-cell receptor complex that never changes. When a BiTE molecule interacts with both a cytotoxic T cell and a tumour cell, the T cells begin to multiply. This increases the amount of effector cells and makes BiTE therapy more effective. Then, the death of cancer cells is started. BiTE molecules can get any T cells to do this because they don’t need co-stimulation or the usual processes of the major histocompatibility complex.
Blinatumomab ist die erste und einzige zugelassene BiTE-Therapie. Es zielt auf den CD19-Rezeptor sowohl auf normalen als auch auf krebsartigen B-Zellen ab. Es handelt sich um ein hochwirksames Molekül mit zytotoxischen Wirkungen, die bereits bei geringen Expositionen (10–100 pg/ml) beobachtet werden26. In seiner Anwesenheit können T-Zellen eine serielle Ziellyse durchführen, sich schnell an viele Zellen binden und diese abtöten. So funktionieren BiTE-Therapien, und das lässt sich auch an anderen BiTE-Molekülen beobachten, die sich noch in der Forschung befinden. In akute lymphatische Leukämie (ALL)Blinatumomab hat sich als wirksam und sicher erwiesen. Im Jahr 2014 erteilte die US-amerikanische Food and Drug Administration die schnelle Zulassung und im Jahr 2017 erhielt es die vollständige Zulassung für rezidivierte oder refraktäre (R/R) B-Zell-Vorläufer (BCP) ALL. Im Jahr 2018 wurde die beschleunigte Genehmigung erteilt Blinatumomab zur Behandlung von BCP-ALL mit minimaler Resterkrankung (MRD). Dies war die erste Genehmigung für diese Verwendung. Im November 2015 gab die Europäische Arzneimittel-Agentur ebenfalls grünes Licht für BCP-ALL mit einem Philadelphia-Chromosom (Ph), das negativ und R/R ist. Blinatumomab ist für R/R BCP-ALL bei Erwachsenen und Kindern in 57 Ländern zugelassen, darunter Japan, alle Länder der Europäischen Union, Kanada und Australien.
Blinatumomab zur Behandlung von Patienten mit BCP-ALL
Blinatumomab hat die Art und Weise, wie BCP-ALL behandelt wird, verändert. Im Vergleich zur Standard-Chemotherapie (SOC) hat sie das Gesamtüberleben (OS) erhöht und die Anzahl bestimmter Nebenwirkungen (UE) verringert. Mehrere wichtige Studien, darunter randomisierte kontrollierte Studien, haben gezeigt, dass Blinatumomab sicher ist und sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern gegen BCP-ALL wirkt CAR T-ZelltherapieEs liegen nur Daten aus zwei einarmigen Studien vor (clinicaltrials.gov-IDs NCT2 und NCT01626495), in denen 01029366 Kinder (Alter 25–5) und 22 Erwachsene (Alter 5–26) mit R/R BCP-ALL und T-Zell-ALL behandelt wurden. Aber die Ergebnisse sind vielversprechend (ein komplettes Ansprechen [CR] bei 60 %, anhaltende Remission mit 90-monatigem ereignisfreiem Überleben bei 6 % und eine Gesamtüberlebensrate [OS] von 67 % [mediane Nachbeobachtungszeit, 78 Monate; Bereich: 7–1 Monate]).
In der TOWER-Studie (A Phase 3, Randomized, Open Label Study Investigating the Efficacy of the BiTE Antibody Blinatumomab Versus Standard of Care Chemotherapy in Adult Subjects With Relapsed/Refractory B-Precursor ALL; chronictrials.gov-Kennung NCT02013167) wurden die Wirkungen der Blinatumomab-Monotherapie mit der SOC-Chemotherapie bei stark vorbehandelten Erwachsenen mit Ph-negativem R/R BCP-ALL verglichen. Da die Menschen länger lebten, wurde die Studie vorzeitig abgebrochen. Die UE in der Blinatumomab-Gruppe waren die gleichen wie in früheren Studien, und Blinatumomab hatte niedrigere expositionsbereinigte UE-Raten als SOC.34 Blinatumomab wirkt auch bei Menschen mit Ph-positivem R/R BCP-ALL und bei Kindern mit Ph-negativem R/R BCP-ALL.
30 % bis 50 % der Menschen mit BCP-ALL in vollständiger hämatologischer Remission weisen eine anhaltende MRD auf. In der einarmigen Phase-2-BLAST-Studie (AConfirmatory Multicenter, Single-Arm Study to Assess the Efficacy, Safety, and Tolerability of the BiTE Antibody Blinatumomab in Adult Patients With MRD of B-Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia; Kennung von Clinicaltrials.gov). NCT01207388) wurde Blinatumomab an Patienten mit BCP-ALL in der ersten oder späteren Phase getestet. Nach der Behandlung mit Blinatumomab wurden 78 % der Patienten, die MRD-positiv waren, MRD-negativ. Die 5-Jahres-OS-Studie ergab ein mittleres OS von 36.5 Monaten, und mehr als die Hälfte derjenigen, die nach dem ersten Blinatumomab-Zyklus eine vollständige MRD-Reaktion zeigten, waren nach 5 Jahren noch am Leben, was darauf hindeutet, dass die Behandlung einige heilen könnte Patienten. Es wurden UE gesehen, die damit in Zusammenhang standen Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS).31 Andere Studien, wie NCT03023878 und NCT03340766, befassen sich immer noch mit Blinatumomab in der Erstlinientherapie und in Kombination mit anderen Behandlungen.
CD19-zielgerichtete Behandlungen wurden aufgrund des Verlusts des CD19-Antigens nach der Behandlung mit Misserfolgen in Verbindung gebracht. Die Ausfallraten für Blinatumomab liegen zwischen 8 % und 35 %, und für CAR T-ZelltherapienSie liegen zwischen 39 % und 65 %.36-40 Wir verstehen nicht vollständig, was zum Scheitern der Therapie führt, aber eine Möglichkeit ist das Immuneditieren, bei dem der Antigenverlust durch einen T-Zell-abhängigen Prozess namens Immunselektion verursacht wird, der dies ermöglicht Tumorzellen entkommen.41 Abstammungswechsel und Epitopverlust unter Therapiedruck wurden ebenfalls als Möglichkeiten für Tumore vorgeschlagen, der Behandlung zu entgehen. Eine aktuelle Studie zum Epitopverlust ergab jedoch, dass einige CD19-Isoformen, die CAR-T-Zellen beim Entweichen helfen, zum Zeitpunkt der Diagnose bereits vorhanden waren. Dies deutet darauf hin, dass eine Kombination von Behandlungen hilfreich sein könnte. Ein weiterer Faktor, der zum Scheitern einer Immuntherapie führen kann, ist die sogenannte „hemmende T-Zell-Signalübertragung“. In diesem Fall ist der blockierende programmierte Todesligand-1 (PD-L1) interessant, da er in B-Zell-ALL-Zellen von Patienten, die nicht auf Blinatumomab ansprechen, häufiger vorkommt und CD3-BiTE-Moleküle weniger wirksam machen kann.43 Durch die Herstellung B. ein CD28/PD-L1-BiTE, das das kostimulatorische CD28-Signal anstelle des inhibitorischen Signalwegs auslöst, der normalerweise auftritt, wenn eine T-Zelle an eine PD-L1-exprimierende Krebszelle bindet, könnte diese Hemmung ausgeschaltet werden.43 Dual- Auch gezielte CAR-T-Zellen werden als Möglichkeit untersucht, den Verlust von Tumorantigenen auszugleichen. Dies kann erreicht werden, indem jede T-Zelle mit zwei CAR-Molekülen und zwei verschiedenen Bindungsdomänen modifiziert wird (CAR mit zwei Signalen) oder indem zwei verschiedene Bindungsdomänen gleichzeitig auf einem CAR-Molekül platziert werden (TanCAR).
Unerwünschte Ereignisse bei BiTE und seinem Management
In klinischen Studien zu Blinatumomab waren Fieber, niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen und niedrige Thrombozytenzahl die häufigsten Nebenwirkungen. Zu den wichtigsten Risiken zählen CRS, Neurotoxizität und Medikamentenfehler. Bei CD19-spezifischen CAR-T-Zell-Behandlungen kann es auch zu Neurotoxizität kommen, die jedoch möglicherweise nicht auf CD19 zurückzuführen ist. Die Ergebnisse einer noch laufenden Phase-1/1b-Studie zu CD20/CD3-Zielen zeigten, dass ZNS-UE vom Grad 3 oder höher selten waren (3 % aller UE vom Grad 3). In den meisten Fällen ist die Reaktion von Blinatumomab auf CRS mild, in seltenen Fällen kann sie jedoch schwerwiegend und sogar lebensbedrohlich sein. Entzündungsreaktionen können durch Kortikosteroide gemildert werden. Um das Risiko eines CRS zu verringern, ist es am besten, vor der ersten Blinatumomab-Dosis eine Infusion von Prednison oder Dexamethason zu verabreichen und die Dosis langsam zu erhöhen. Diese Verwendung von Kortikosteroiden vor anderen BiTE-Molekülen hat einen Grund dafür gegeben, Dexamethason als Prämedikation bei der Verwendung anderer BiTE-Moleküle zu verwenden. Es ist jedoch nicht klar, ob dieser Effekt auf die gesamte BiTE-Plattform angewendet werden kann, und es werden andere Möglichkeiten zum Umgang mit CRS geprüft. Interleukin 6 ist ein Zytokin, das CRS verursacht und bei Menschen, die daran leiden, in hohem Maße vorhanden ist. Tocilizumab, das den Interleukin-6-Rezeptor blockiert, wurde zur Behandlung von CRS eingesetzt, das nach einer CAR-T-Zell-Behandlung sehr schlimm ist.49 Im Krankenhaus wurden auch Tumornekrosefaktor-Inhibitoren zur Behandlung von CRS eingesetzt.
