Проблем с рака на белия дроб
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of рак на белия дроб са първи сред мъжете, а заболеваемостта и смъртността при жените са втори. Всяка година на 17 ноември е „Международен ден за борба с рака на белия дроб“, а 2015 г. е „Първата година на прецизната медицина“. Надяваме се, че в този специален ден ще предадем повече знания за рак на белия дроб на хората с пациенти с рак на белия дроб около нас: ракът на белия дроб не е нелечимо заболяване, научна превенция и лечение на рак на белия дроб, като се започне от разбирането на рака на белия дроб.
Причини за рак на белите дробове
Основните причини за рак на белия дроб включват тютюнопушене, замърсяване на околната среда, професионална експозиция, хронични белодробни заболявания и генетична чувствителност. Сред тях пушенето е първият високорисков фактор за честотата на рак на белия дроб. Повече от 80% от случаите на рак на белия дроб се считат за причинени от тютюнопушене, а пушачите са над 10 пъти по-склонни да развият рак на белите дробове, отколкото непушачите. Жените, които не пушат, ще имат 30% повишен риск от рак на белия дроб, тъй като съпругът им пуши. По-специално, популацията „трите 20“, тоест хората, които пушат повече от 20 години, хората, които са започнали да пушат преди 20-годишна възраст, и хората, които пушат повече от 20 цигари на ден, са високорискови групи за рак на белия дроб. Поради много голям брой пушачи в Индия, честотата на рак на белите дробове тук е много висока.
Факторите на околната среда като тютюнопушене, професионална експозиция и замърсяване на околната среда ще имат различна „патогенност“ за хората с различен генетичен произход; например, някои хора отговарят на условията „трите 20“, но няма да получат рак на белия дроб, докато други имат рак на белия дроб. Генетично наричат тази разлика „генетична чувствителност“.
Склонност към рак на белия дроб
Генетичната податливост означава, че поради влиянието на генетични фактори или определен генетичен дефект, той има характеристиките на склонност към определени заболявания. Както бе споменато по-горе, когато различни хора пушат еднакво количество, някои хора развиват рак на белия дроб, а други хора не развиват рак на белия дроб. Това може да се определи от генетичната чувствителност. Генетичната възприемчивост на рака на белия дроб е друго важно поле на изследванията на рака на белия дроб. Въпреки че повечето от белодробните ракови заболявания не са свързани с преки генетични фактори, с изключение на някои фамилни белодробни ракови заболявания, чрез изследователските методи за общ геномен анализ на асоциацията, учените са открили някои гени и локуси, свързани с генетичната чувствителност на белодробния рак.
Семейството на цитохром P450 е важен окислителен метаболитен ензим, участващ в метаболизма на много важни лекарства. Няколко членове на семейството му, CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6 и CYP2A13, имат множество места на гени, които са свързани с риска от рак на белия дроб. Това е свързано с метаболитния капацитет на химикали, внесени в тялото, като пушене и замърсители на околната среда: хората с лош метаболитен капацитет може да са по-склонни да натрупват вещества като полициклични ароматни въглеводороди (PAH), които могат да причинят увреждане на белодробната тъкан.
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits тумор production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
Разбира се, все още има много изследвания за генетична чувствителност, свързани с рак на белия дроб, и ето само няколко. Смята се, че с задълбочаването на изследванията ще бъдат идентифицирани повече гени за податливост на рак на белия дроб и връзката между тези чувствителни места и евентуалния рак на белия дроб също ще бъде разкрита постепенно.
Прецизно лекарство за рак на белия дроб
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
EGFR
Рецепторът на епидермален растежен фактор (EGFR) и членовете на неговото семейство играят важна канцерогенна роля чрез регулиране на клетъчната пролиферация, апоптоза, миграция и туморна ангиогенеза. Промените в EGFR сигналните молекули включват появата и развитието на различни злокачествени тумори. Въпреки че механизмът, по който EGFR мутациите причиняват рак, не е напълно изяснен, ясно е, че EGFR мутациите могат да повишат активността на тирозин протеин киназата.
В САЩ и Азия около 10% и 35% от пациентите с недребноклетъчен рак на белия дроб имат EGFR мутации. Тези мутации се срещат най-вече в екзони 18-21, от които около 90% от мутациите са делеции на екзон 19 или екзони. Son 21 L858R точкова мутация. Тези мутации увеличават EGFR киназната активност, което води до активиране на сигналните пътища надолу по веригата. В повечето случаи EGFR мутациите често са придружени от други видове мутации или пренареждания, като KRAS мутации и ALK пренареждания.
Понастоящем молекулярно насочените лекарства, разработени за EGFR, се разделят главно на две категории: 1. Малкомолекулни инхибитори на тирозин киназа (TKI), като гефитиниб и ерлотиниб, и икотиниб, разработени независимо в Китай. Трите могат да инхибират активността на тирозин киназата в EGFR вътреклетъчен домейн; 2. Моноклонални антитела (mAb), като цетуксимаб и панитумумаб, и двете се свързват с извънклетъчния домен на EGFR, блокирането зависи от EGFR активирането на лиганда. Горните лекарства блокират медиирани от EGFR вътреклетъчни сигнални пътища, съответно през вътреклетъчни и извънклетъчни пътища, като по този начин инхибират растежа и миграцията на туморните клетки, насърчават апоптозата на туморните клетки и повишават чувствителността към химиотерапията.
KRAS
RAS е често срещан онкоген при човешки тумори. Гените, свързани с човешки тумори в семейството на RAS гени, са съставени от K-ras, H-ras и N-ras. Сред тях K-ras (v-Ki-ras2 миша Kirsten саркома вирусен онкоген Най-високата степен на мутация на хомолозите е 17-25%; в същото време генът K-ras е и онкогенният ген с най-висока честота на мутации при всички тумори и около 10-20% от туморите са свързани с анормалното активиране на K-ras. Може да контролира пътя на клетъчния растеж; когато е необичайно, това кара клетката да продължи да расте и предотвратява апоптозата, което от своя страна води до рак.
K-ras протеинът също е ключов регулатор в долната част на EGFR сигналния път. След мутация на гена K-ras, той винаги е в активирано състояние, така че не се влияе от сигнала нагоре по веригата на EGFR. В това състояние лечението с насочени към EGFR лекарства е невалидно. Най-често срещаният начин за канцерогенни мутации в гена K-ras е точкова мутация при кодони 12, 13 и 61 на N-края, а мутациите на кодон 12 са най-често срещаните.
БРАФ
BRAF (миши саркомен филтър токсин (v-raf) канцероген хомолог В1) е ген
поставен след KRAS в сигналния път на EGFR и кодира серин / треонин протеин киназата в MAPK пътя. Ензимът трансдуцира сигнала от RAS към MEK1 / 2 и по този начин участва в регулирането на различни биологични събития в клетката.
Изследователски групи у нас и в чужбина съобщават, че BRAF има различни пропорции на мутации при рак на белия дроб. Тези мутации се появяват главно в зоната на активиране на екзон 15 и около 92% от тях са локализирани в нуклеотид 1799 (Т мутация към А), което води до заместване на глутаминовата киселина (V600E) с кодирания валин. Тази мутация може да накара пациентите да развият резистентност към лекарства с антитела като цетуксимаб.
Verofinil е нерецепторен инхибитор на тирозин киназа, който селективно инхибира протеина BRAF, разположен на входа на MAPK/ERK пътя. Одобрен за лечение на злокачествени заболявания меланом, това е първият одобрен инхибитор на тирозин киназа за тумори, носещи гена BRAF (V600E мутация). Клиничните проучвания показват, че лекарството има ефективен процент от 42.9% при пациенти с този меланом, но е основно неефективно за тези, които не са мутирали.
ALK
ALK (анапластичен лимфом киназа) ген кодира рецепторна тирозин киназа и принадлежи към суперсемейството на инсулиновите рецептори. ALK протеините играят важна роля в развитието на мозъка и могат да повлияят на нервната система на специфични неврони. FDA одобрява ZYKADIA за пациенти с метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб, които имат ALK положителна прогресия или не могат да използват кризотиниб, а кризотиниб (XALKORI) е одобрен от FDA за ALK положителен пациент с недребноклетъчен рак на белия дроб. Пренареденият ALK представлява 5% от честотата на NSCLC. През 2010 г. New England Journal of Medicine съобщава, че 82 от 1001 рака на белия дроб са ALK-положителни лекарства, с ефективен процент от 60.8%. 347 пациенти с ALK положителни (включително неуспех на химиотерапията на базата на платина), рандомизирани да получават кризотиниб и химиотерапията значително подобряват дела на контрола на тумора.
Клиничните проучвания показват, че след използване на церитиниб при 180 пациенти с кондензиран с ALK недребноклетъчен рак на белия дроб, 60% от пациентите са имали ефективни лекарствени реакции, от които 121 пациенти, които преди това са получавали кризотиниб, са имали степен на отговор 55.4%, 59 пациентите, които не са получавали никакво лечение, имат процент на отговор от 69.5%. PD-L1 PDCD1 (Progammed cell death1, PD1) ген кодира имуноглобулинова суперсемейство тип I трансмембранен гликопротеин, който е свързан с неговите лиганди PD-L1, PD- Комбинацията от L2 има инхибиторен ефект върху активирането на лимфоцитите, медиира отрицателните регулаторен сигнал на имунния отговор и предизвиква апоптоза на антитуморни Т клетки. PD1 може също така да контролира антиген-специфичните Т-клетки в лимфните възли чрез регулиране на гена Bcl-2. Натрупване. Той играе специфична регулаторна роля при туморогенеза, вирусни инфекции и автоимунни заболявания. PD1 и неговият лиганд PD-L1 принадлежат към костимулиращата молекула от семейство B7. Тази молекула има широк профил на експресия на тъканите и висока експресия на някои туморни клетъчни линии. Много изследвания показват, че тя е свързана с имунния механизъм за бягство на тумори. Сигналният път, медииран от PD1 и неговия лиганд PD-L1, се превръща в един от методите за лечение на клинично заболяване чрез имунологична намеса.
PD-L1
Протеиновите молекули почти не се експресират в нормалните тъкани, но те са повсеместни на повърхността на човешкия рак на белия дроб, рак на яйчниците, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to имунотерапия. Това е най-успешната стратегия за имунотерапия от всички видове тумори, с постоянен туморен отговор от 10-15%.
Тъй като концепцията за прецизна медицина продължава да напредва, клиниката започва да използва мутации за разграничаване на тумори, а не на тъканни източници. Например, ако генна мутация, свързана с рак на гърдата целево лекарство се открива при рак на белия дроб, тогава това лекарство за рак на гърдата може да се използва при лечението на рак на белия дроб; Националният институт по рака (NCI) е започнал свързани клинични изследвания (NCI-MATCH). Вярвам, че в близко бъдеще тази концепция ще бъде напълно практикувана в клиниката.
Профилактика на рак на белия дроб
За да се предотврати научно рак на белия дроб, освен отказ от активно и пасивно пушене, обръщане на внимание и активно лечение на хронични белодробни заболявания, намаляване на замърсяването на въздуха в помещенията и на открито и поддържане на вентилация след вентилация, трябва да се провеждат редовни медицински прожекции всяка година. Популярността на това изигра важна роля за ранното откриване на рак на белия дроб. За обикновените хора разбирането на техния генетичен произход и самосъзнанието ще осигурят гаранция за здравословен живот.
