Küçük hücreli dışı akciğer kanserini hedef alan ilaçların ilaç direnci konusunda ne yapılması gerektiğini burada bilmek istiyorsunuz
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced kucuk hucreli olmayan akciger kanseri in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri için hedefe yönelik tedavi neden dirençlidir?
Hedeflenen ilaç direnci genellikle birincil direnç ve ikincil direnç olarak ikiye ayrılır.
1. Birincil ilaç direnci: hastanın kendi EGFR hedef mutasyonlarını ifade eder, ancak KRAS gen mutasyonlarının doğal varlığı nedeniyle, gefitinib ve erlotinib hidroklorür tabletleri ve diğer hedefe yönelik ilaçlar etkili değildir, 3 aylık kullanımdan sonra ilaç direnci oluşur.
2. İkincil ilaç direnci: In the course of targeted drug treatment, because the target signal pathway continues to be inhibited by drugs, the tümör produces other gene mutations in order to escape the drug, inhibiting the therapeutic effect of the targeted drug on the EGFR target, thereby Lead to drug resistance. The effective time of medication is usually more than 3 months.
2. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri için hedefe yönelik tedavinin ilaca direnç mekanizması
There are currently three specific mechanisms for non-small cell akciğer kanseri drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3. Küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastaların ilaca dirençli olup olmadığına nasıl karar verilir?
1. Genellikle ilaç dirençli olduğunda, hedeflenen ilaç tümörün büyümesini kontrol edemez, bu da tümörün büyümesine veya çok uzağa metastaz yapmasına neden olur. Bu sırada hastada önceden öksürüğün olmaması ancak yakın zamanda öksürmeye başlaması veya beyin metastazından sonra olması gibi belirli semptomlar olacaktır. Hastada baş dönmesi, baş ağrısı, sebepsiz kusma olacaktır ve kemik metastazı olan hastalarda ağrı, sinir sıkışması ve diğer semptomlar. Bu dönemde hastanın dikkatli olması gerekmektedir.
2. İlaç direnci gelişebilecek hastalar için en iyi yol düzenli kontrol için hastaneye gitmektir. Hedeflenen ilacın dirençli olup olmadığını tümör belirteçleri ve görüntüleme muayenesi ile belirleyin.
4. Hasta ilaca direnç geliştirdikten sonra doktor genellikle ikinci bir biyopsi önerir, bu ne anlama gelir?
Genel olarak konuşursak, EGFR-TRI ilaçları alan ve hastalığı progresyonu olan tüm akciğer kanserli hastalara ikinci bir biyopsi yapılmalıdır.
1. Yeni bir birincil kanser mi yoksa kanser nüksü mü olduğunu belirlemek için patolojik tanıyı tekrar temizleyin.
2. Tekrar genin mutasyonundan kaynaklanan ilaç direnci olup olmadığının belirlenmesi için ikinci genetik testin yapılması ve hedefe yönelik yeni bir tedavi planının olup olmadığının tespit edilmesi.
İkinci biyopsi, hastalığın ilerleyişini anında tespit edebilir, ilaca direnç mekanizmalarını ortaya çıkarabilir ve uygun takip tedavi planlarını formüle edebilir. İkinci biyopsi esas olarak doku biyopsisi ve sıvı biyopsisi olarak ikiye ayrılır. Doku biyopsisi temel olarak torakotomi biyopsisi, bronkoskopi biyopsisi ve perkütan akciğer biyopsisi olarak ikiye ayrılır. Tümör dokusu elde edilemeyen hastalar için kandaki NGS gen dizileme teknolojisine dayalı sıvı biyopsi seçilerek daha ileri tedavi fırsatları elde edilebilir.
5. Küçük hücreli dışı akciğer kanserinin birinci nesil TKI hedefli tedavisinden sonra ilaç direnci ortaya çıkarsa ne yapmalıyım?
EGFR-TKI'nin ilk nesli, gefitinib, erlotinib ve ikotinib'i içerir.
NCCN yönergelerine göre, ilk nesil EGFR-TKI direncinden sonra T790M mutasyon testi önerilir. Hastanın semptomları olup olmamasına, beyin metastazı olup olmamasına, lokal progresyon mu yoksa çoklu progresyon mu olduğuna göre farklı stratejiler benimsenir.
1. Pozitif T790M olan hastalar için: İlk öneri Osimertinib tedavisi, yavaş ilerleyen hastalar için TKİ tedavisine devam edilmesi, lokal ilerleyen hastalar için beyin metastazı için radyoterapi, tek lezyon için lokal radyoterapi de dahil olmak üzere lokal tedavi. Geniş ilerleme gösteren hastalar için kemoterapi alınması.
2. T790M-negatif hastalar için: kemoterapi verilebilir veya immünoterapi may be selected based on the PD-L1 expression of the patient.
3. İlaç direnci sonrası asemptomatik olan hastalar için: bir nesil TKI tedavisi için lokal tedavi alınabilir veya devam ettirilebilir. Sadece beyin metastazı olan hastalar için lokal tedavi düşünülebilir ve birinci nesil EGFR-TKI kullanmaya devam edilebilir.
6. Osimertinib aldıktan ne kadar sonra ilaca direnç gelişir?
Osimertinib, ortalama ilaç direnç süresi yaklaşık 11 ay olan üçüncü nesil EGFR-TKI hedefli ilaçtır. Bununla birlikte, klinik uygulamalarda, birçok hasta osimertinib aldıktan iki veya üç yıl sonra direnç mutasyonları geliştirir, bu nedenle oksitinib direnç süresinin spesifik durumu kişiden kişiye değişir.
7. Osimertinib'in ilaca direnç mekanizması nedir?
Osimertinib'in ilaç direnç mekanizması, C797S mutasyonu, MET amplifikasyonu / RET yeniden düzenlenmesi / ROS-1 yeniden düzenlenmesi, HER-2 amplifikasyonu, BRAF mutasyonu, RAS mutasyonu, FGFR1 mutasyonu, küçük hücreli akciğer kanserine dönüşüm dahil olmak üzere çok karmaşıktır. mutasyonlar vb. ve farklı ilaç direnç mekanizmaları için müteakip ilaç rejimleri farklıdır.
1. EGFR gen mutasyonları yine: EGFR796 ve 797 mutasyonları %24.7, EGFR 792 mutasyonları %10.8, EGFR 718 ve 719 mutasyonları %9.7-EGFR geninden sorumluydu, re-dirençli mutasyonlar tüm hastaların %45'ini, yani ülkenin yarısına yakınını oluşturuyordu.
2. Diğer gen mutasyonları: PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS, vb. dahil. Çeşitli yaygın ve yaygın olmayan akciğer kanseri sürücü genleri söz konusudur ve daha dağınıktır.
3. Küçük hücreli akciğer kanserine dönüşmüştür.
8. İlaç direnci için Oxitinib hedefli tedaviden sonra ne yapılmalı?
Farklı direnç genleri için başlangıç çözümü aşağıdaki gibidir:
1. Üçlü mutasyon (C797S / T790M / 19-del) durumunda, bugatinib seçilmesinin etkisi osimertinib / gefitinib'den daha iyidir ve etki C797S ve T790M'nin uzamsal konumundan etkilenmez. (1) Bugatinib, anti-EGFR sınıfı (cetuximab / panitumumab) ile birlikte üçlü mutasyonların terapötik etkisini artırabilir ve iki ilacın kombinasyonu sinerjik bir etki oynayabilir; (2) Selumetinib (Simetinib) ile kombine edilen Bugatinib, C797S mutasyonunun neden olduğu osimertinib direncinin üstesinden gelebilir.
2. EGFR C797S'nin trans-düzenlenmesi için, gefitinib / erlotinib ile birleştirilmiş osimertinib gibi üçüncü nesil hedeflenen ilaçlarla birleştirilmiş birinci nesil hedefli ilaçları düşünün. Cis hizalaması için şunları yapabilirsiniz:
Bugatinib + VEGF hedefli ilaçları seçin.
3. Yalnızca C79CS mutasyonu varsa gefitinib, erlotinib, icotinib gibi birinci nesil bir EGFR inhibitörü kullanabilirsiniz.
4. MET amplifikasyonu, osimertinib'in MET inhibitörleri (camatinib, crizotinib, Savolitinib, vb.) ile birleştiğini gösterir. BRAF mutasyonları, osimertinib'in BRAF inhibitörleriyle (dalafinib + trametinib) kombine olduğunu düşündürür. RET mutasyonu, Osimertinib'in Kabotinib ile birleştiğini ve elbette daha iyi olan Osimertinib'in BLU-667 ile birleştiğini ileri sürdü.
Oksetinib direncinden sonra tekrar genetik test yapılması ve tedaviye daha iyi yardımcı olması için mutasyon hedefine göre uygun hedeflenen ilacın seçilmesi önerilir. Hedeflenen ilaçların kombinasyon tedavisi için profesyonel bir doktora danışmak en iyisidir.
9. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hedefli ilaçların yan etkileri
Moleküler hedefli ilaçların hedefi açıktır, ancak bu, klinik advers reaksiyonların olmayacağı anlamına gelmez. İshal, proteinüri, yüksek tansiyon, akne benzeri döküntü ve kalp hastalığı gibi hedefe yönelik ilaçların yan etkileri iyi bilinmektedir. Hedefe yönelik ilaçlar, geleneksel sitotoksik ilaçlardan daha düşük olmasına rağmen, yine de hafife alınmamalıdır. Bazı nadir advers reaksiyonların klinik tanı nedeniyle teşhis edilmesi genellikle zordur ve sıklıkla ciddi sonuçlara yol açar.
Örneğin, erlotinib tedavisi asemptomatik karaciğer transaminaz yükselmesine neden olabilir ve gastrointestinal kanama nadiren rapor edilirken, gefitinib küçük moleküllü bir anti-EGFR hedefli tedavidir, ancak metabolizması esas olarak karaciğerdir Yaklaşık %4'ü böbrekler tarafından prototip şeklinde temizlenir. ve metabolitler ve klinik olarak akut böbrek yetmezliğine yatkındır, bu da ilacın kesilmesinden sonra düzelir. Hedefe yönelik ilaç tedavisinde, şiddetli ve hatta öldürücü advers reaksiyonlardan mümkün olduğunca kaçınılmalıdır. Olumsuz reaksiyonlar hastanın tedaviye olan güvenini etkileyecektir. Ciddi advers reaksiyonlar tedavi sürecini kesintiye uğratabilir.
