การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันชนิดแรกของบริษัท Iovance Biotherapeutics ได้รับการอนุมัติจาก FDA ซึ่งหมายความว่าการบำบัดด้วยทีเซลล์ซึ่งได้เปลี่ยนแปลงวิธีการรักษามะเร็งเม็ดเลือดบางประเภท สามารถใช้กับเนื้องอกได้โดยตรงแล้ว
ยานี้เป็นการรักษาเซลล์เม็ดเลือดขาวที่แทรกซึมเข้าไปในเนื้องอก (TIL) ส่วนบุคคลรายแรกที่ออกสู่ตลาด เรียกว่า อัมตักวี หรือ ลิฟิลิวเซล FDA เร่งกระบวนการอนุมัติในวันศุกร์สำหรับผู้ที่มีมะเร็งผิวหนังระยะลุกลามที่ได้รับการรักษาด้วยสารยับยั้ง PD-1 หรือสารยับยั้ง BRAF แล้ว หาก เนื้องอก มียีน BRAF V600
ราคาปลีกของยาจะสูงกว่าราคาสำหรับการบำบัดเซลล์ CAR-T ในปัจจุบันเล็กน้อยซึ่งสำหรับผู้ที่มี มะเร็งเลือด ราคาประมาณ 500,000 ดอลลาร์หรือน้อยกว่า นั่นเป็นเพราะ Iovance คิดว่า Amtagvi มีมูลค่ามากเนื่องจากยาตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติสำหรับประเภทนี้ เนื้องอก หลังจาก PD-1 และพวกเขายังดูยาอื่นที่คล้ายคลึงกันด้วย Vogt กล่าว
เช่นเดียวกับการรักษาเซลล์ CAR-T อื่นๆ Amtagvi ทำจากเซลล์ภูมิคุ้มกันที่นำมาจากผู้ป่วยเฉพาะราย เซลล์ TIL จากเนื้องอกที่ผู้ป่วยเอาออกจะถูกนำมาใช้เพื่อสร้างผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้าย เซลล์เหล่านี้จะเติบโตนอกร่างกายแล้วฉีดกลับเข้าไปในตัวคนไข้
ระบบภูมิคุ้มกันสร้างเซลล์ TIL ขึ้นมาเอง ซึ่งสามารถค้นหาเครื่องหมายเฉพาะบนพื้นผิวของเซลล์มะเร็งและต่อสู้กับพวกมันได้ Amtagvi ช่วยให้ร่างกายมีเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ต่อสู้กับโรคมะเร็งมากขึ้น เนื่องจากเซลล์ภูมิคุ้มกันของร่างกายจะสูญเสียประสิทธิภาพเมื่อเวลาผ่านไป
ก่อนอัมตักวี การรักษาด้วย CAR-T สามารถต่อสู้กับมะเร็งเลือดบางประเภทได้เท่านั้น- เนื่องจากเนื้องอกที่เป็นก้อนไม่มีตัวบ่งชี้ทางชีวภาพบนผิวเซลล์ที่เหมาะสมสำหรับเซลล์ CAR-T ในการกำหนดเป้าหมาย ปัญหานั้นสามารถแก้ไขได้ด้วยการรักษาด้วย TIL เนื่องจากเซลล์ TIL ได้รับการจัดเตรียมตามธรรมชาติเพื่อค้นหาตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของมะเร็ง
ในการศึกษาแบบแขนข้างเดียว Amtagvi ในช่วงขนาดยาที่แนะนำในขณะนี้ทำให้เนื้องอกหดตัวลง 31.5% ของผู้ป่วย 73 รายที่ได้รับการรักษาด้วยยาต้าน PD-1 แล้ว 43.5% ของผู้ตอบแบบสอบถามอยู่ในการบรรเทาอาการมานานกว่าหนึ่งปีหลังจากติดตามผล 18.6 เดือน
อัตราการตอบสนองตามวัตถุประสงค์นั้นเท่ากันที่ 31.4% ในการศึกษาประสิทธิภาพรวมที่รองรับซึ่งศึกษาผู้ป่วย 153 ราย นอกจากนี้ ผู้ตอบแบบสอบถาม 56.3% ยังคงมีคำตอบหลังจากผ่านไปหนึ่งปี การวิเคราะห์รวมที่อัปเดตใหม่แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยมีชีวิตอยู่โดยเฉลี่ย 13.9 เดือน และเกือบครึ่งหนึ่งยังมีชีวิตอยู่หลังจากผ่านไปสี่ปี ข้อมูลนี้ไม่รวมอยู่ในป้ายกำกับปัจจุบัน
แม้ว่า Amtagvi จะก้าวไปข้างหน้า แต่ก็ไม่สมบูรณ์แบบ
ประการแรก เนื่องจาก Amtagvi ทำจากเซลล์ TIL จากเนื้องอกของผู้ป่วยเอง จึงใช้ไม่ได้กับผู้ที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ หรือผู้ที่เอาเนื้อเยื่อเนื้องอกออกไม่เพียงพอ
ประการที่สอง ยานี้มาพร้อมกับคำเตือนชนิดบรรจุกล่องเกี่ยวกับการเสียชีวิตที่เกี่ยวข้องกับการรักษา โรคไซโตพีเนียชนิดรุนแรงที่คงอยู่เป็นเวลานาน การติดเชื้อรุนแรง และความเสียหายของหัวใจ ปอด และไต ซึ่งหมายความว่าสามารถซื้อยาได้ที่ศูนย์บำบัดบางแห่งภายในโรงพยาบาลที่มีผู้คนพักอยู่เท่านั้น ฉลากยาที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA ยังระบุด้วยว่าผู้ป่วยต้องได้รับการตรวจสอบผลข้างเคียงในหอผู้ป่วยหนักและต้องเข้าถึงผู้เชี่ยวชาญ
Vogt ยังคงกล่าวว่าคำเตือนแบบบรรจุกล่องของ Amtagvi นั้นดีกว่าสิ่งที่เกิดขึ้นกับ CAR-T ในปัจจุบัน ตัวอย่างเช่น Amtagvi ไม่ได้รับการควบคุมโดยโปรแกรมความปลอดภัยที่กำหนดโดย FDA โปรแกรมนี้เรียกว่ากลยุทธ์การทบทวนและลดความเสี่ยง นอกจากนี้ยายังไม่มีคำเตือนเกี่ยวกับกลุ่มอาการปล่อยไซโตไคน์หรือ ลิมโฟฮิสทิโอไซโตซิสของเม็ดเลือดผลข้างเคียงสองประการของการรักษาเซลล์ CAR-T ที่อาจเป็นอันตรายถึงชีวิตได้
Vogt กล่าวว่าคาดว่าจะมีคำเตือนแบบบรรจุกล่อง และแพทย์ก็รู้อยู่แล้วว่ายานั้นเป็นอย่างไร
Jim Ziegler หัวหน้าฝ่ายการตลาดของ Iovance กล่าวในสายว่าบริษัทกำลังดำเนินการที่จะมีศูนย์มากกว่า 50 แห่งภายในเวลาประมาณ 100 วัน มีการจัดตั้งศูนย์ XNUMX แห่งและพร้อมที่จะรักษาผู้ป่วยเมื่อยาวางจำหน่าย
มีปัญหาด้านความพร้อมในการบำบัดด้วย CAR-T หลายประการ โดยเฉพาะในช่วงระยะการเปิดตัว “เรามีขีดความสามารถเพียงพอในขณะที่เราเริ่มใช้งานไซต์เหล่านี้ด้วยวิธีที่มีการควบคุมและมีระเบียบวินัย” Ziegler กล่าวถึงการเปิดตัว Amtagvi โรงงานในฟิลาเดลเฟียที่บริษัททำงานและผู้ผลิตตามสัญญาในบริเวณใกล้เคียงสามารถให้บริการผู้ป่วยได้ “หลายพันคนต่อปี” Vogt กล่าว
WuXi STA ซึ่งเป็นหน่วยงานหนึ่งของ WuXi AppTec กล่าวในแถลงการณ์เมื่อวันอังคารว่าโรงงานของตนในฟิลาเดลเฟียได้รับอนุญาตจาก FDA ให้ทดสอบและผลิต Amtagvi
กระบวนการทำแอมตักวีอาจใช้เวลานาน สำหรับตอนนี้ Iovance คิดว่าเวลาเฉลี่ยที่ใช้ในการผลิตผลิตภัณฑ์ นับตั้งแต่เวลาที่เนื้องอกไปถึงโรงงานจนถึงเวลาที่ผลิตภัณฑ์สำเร็จรูปถูกปล่อยออกมา จะอยู่ที่ 34 วัน อย่าลืมเวลาที่ใช้ในการจัดส่ง
บางคนอาจประสบปัญหาเรื่องการรอคิวนาน การศึกษาประสิทธิผลแบบรวมกลุ่มของยา เดิมทีศึกษาผู้ป่วย 189 ราย แต่มี 33 รายที่ไม่ได้รับยาเนื่องจากสิ่งต่างๆ เช่น ผู้ป่วย XNUMX รายไม่ได้รับผลิตภัณฑ์ หรือโรคของพวกเขาแย่ลงหรือเสียชีวิต
นอกจากนี้ผู้ป่วยยังต้องผ่านการรักษาที่ซับซ้อนมากมายทั้งก่อนและหลังรับยา Amtagvi ทำเพื่อให้ร่างกายพร้อมสำหรับการฉีดยาหรือเพื่อให้เซลล์แข็งแรงขึ้นหรือเพื่อจัดการกับผลข้างเคียง นอกจากนี้ ผู้ป่วยจะต้องอยู่ห่างจากศูนย์บำบัดภายในสองชั่วโมงเป็นเวลา “หลายสัปดาห์” เพื่อสังเกตผลข้างเคียง ขั้นตอนเหล่านี้จะต้องใช้เงินมากขึ้นและทำให้สิ่งต่างๆ ยากขึ้นสำหรับผู้ป่วย
ผู้จ่ายเงินกล่าวว่าพวกเขาชอบข้อเสนอที่คุ้มค่าสำหรับ Amtagvi แม้ว่าจะมีราคาสูงก็ตาม Ziegler กล่าว จากสิ่งที่ Iovance ได้พูดคุยกับผู้ชำระเงินจนถึงตอนนี้ บริษัทคิดว่าจะได้รับความครอบคลุมคล้ายกับการบำบัดด้วย CAR-T ในปัจจุบัน โดยต้องได้รับอนุญาตล่วงหน้า เขากล่าว
FDA ได้อนุมัติ Amtagvi ผ่านกระบวนการตรวจสอบที่รวดเร็วยิ่งขึ้น Iovance กำลังดำเนินการศึกษาระยะที่ 3 โดยใช้ชื่อรหัส TILVANCE-301 เพื่อให้แน่ใจว่ายาได้ผลในโลกแห่งความเป็นจริง การศึกษาเปรียบเทียบ Amtagvi กับ Keytruda ซึ่งเป็นสารยับยั้ง PD-1 จาก Merck & Co. เทียบกับ Keytruda เพียงอย่างเดียวในผู้ที่เป็นมะเร็งผิวหนังที่ยังไม่ได้รับการรักษา
เป็นเส้นทางที่ยาวและยากลำบากในการเคลียร์ไอคอนของ Amtagvi Iovance วางแผนที่จะยื่นฟ้องในปี 2020 แต่ต้องเปลี่ยนแผนเมื่อ FDA แจ้งข้อกังวลเกี่ยวกับการทดสอบที่พวกเขาใช้เพื่อดูว่าจำนวนเงินในการรักษาแต่ละครั้งมีประสิทธิภาพเพียงใด ด้วยความช่วยเหลือของการทดสอบ บริษัทสามารถขออนุมัติใบสมัครจาก FDA ได้อย่างรวดเร็วในเดือนพฤษภาคม 2023 แต่ FDA ก็ยืดเวลาการตรวจสอบออกไปเนื่องจากหน่วยงานมีทรัพยากรไม่เพียงพอ
ในช่วงที่เกิดความล่าช้า Vogt เข้ารับตำแหน่ง CEO ชั่วคราวจาก Maria Fardis, Ph.D. ซึ่งเคยรับผิดชอบมาก่อน ยังไม่ได้เลือกกัปตันที่มั่นคง
Iovance กำลังทำงานเกี่ยวกับการรักษา TIL ที่เรียกว่า LN-145 ซึ่งกำลังได้รับการทดสอบในระยะที่ 2 สำหรับเซลล์ที่ไม่ใช่ขนาดเล็ก โรคมะเร็งปอด หลังจาก PD-1 Iovance กล่าวเมื่อปีที่แล้วว่าการทดลอง IOV-LUN-202 ที่สำคัญสามารถเร่งกระบวนการกวาดล้างได้
Amtagvi ผลิตโดยการใช้เซลล์ภูมิคุ้มกันจากผู้ป่วยแต่ละราย มากเท่ากับการรักษาเซลล์ CAR-T ในปัจจุบัน ผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายถูกสร้างขึ้นโดยการเก็บเกี่ยวเซลล์ TIL ของผู้ป่วยจากส่วนของเนื้องอกที่ผ่าตัดออก แล้วขยายออกไปด้านนอก จากนั้นนำเซลล์กลับคืนสู่ร่างกายของผู้ป่วย
ระบบภูมิคุ้มกันผลิตเซลล์ TIL ที่สามารถระบุเครื่องหมายบางอย่างบนเซลล์มะเร็งและเริ่มการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน Amtagvi เติมเต็มร่างกายด้วยเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ต่อสู้กับมะเร็ง เนื่องจากเซลล์ที่ผลิตตามธรรมชาติจะอ่อนแอลงตามอายุ
ก่อนที่จะมี Amtagvi การบำบัดด้วย CAR-T ถูกจำกัดให้จัดการกับมะเร็งเม็ดเลือดบางชนิด เนื่องจากไม่มีตัวบ่งชี้พื้นผิวเซลล์ที่เหมาะสมในเนื้องอกที่เป็นของแข็งเพื่อให้เซลล์ CAR-T สามารถกำหนดเป้าหมายได้ การรักษา TIL แก้ไขปัญหาโดยการใช้เซลล์ TIL ที่ได้รับการตั้งโปรแกรมโดยธรรมชาติให้จดจำตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของมะเร็ง
Amtagvi บริหารในช่วงขนาดยาที่ได้รับการอนุมัติในการศึกษาแบบแขนเดียว ส่งผลให้เนื้องอกลดลง 31.5% ของผู้ป่วย 73 รายที่เคยสัมผัสกับการรักษาด้วยยาต้าน PD-1 มาก่อน หลังจากผ่านไป 18.6 เดือน ผู้เข้าร่วม 43.5% ที่ตอบสนองต่อการรักษายังคงอยู่ในระยะบรรเทาอาการนานกว่าหนึ่งปี
การรวมข้อมูลจากผู้ป่วย 153 รายพบว่ามีอัตราการตอบสนองตามวัตถุประสงค์ที่เทียบเคียงได้ที่ 31.4% นอกจากนี้ ผู้เข้าร่วม 56.3% ได้รับผลกระทบระยะยาวหลังจากหนึ่งปี ข้อมูลล่าสุดที่รวบรวมมาซึ่งอัปเดตล่าสุดเผยให้เห็นว่าผู้ป่วยมีค่ามัธยฐานของการรอดชีวิตที่ 13.9 เดือน โดยเกือบครึ่งหนึ่งของผู้ป่วยยังคงรอดชีวิตหลังจากผ่านไปสี่ปี แม้จะไม่ได้ระบุไว้บนฉลากปัจจุบันก็ตาม
Amtagvi แม้ว่าจะเป็นนวัตกรรมใหม่ แต่ก็ไม่ได้ไร้ที่ติ
เนื่องจากการใช้เซลล์ TIL จากเนื้องอกของผู้ป่วย บุคคลที่ไม่สามารถผ่าตัดหรือมีเนื้อเยื่อเนื้องอกที่ผ่าตัดไม่เพียงพอจะไม่มีสิทธิ์ได้รับการบำบัดด้วย Amtagvi
ยามีคำเตือนชนิดบรรจุกล่องสำหรับการเสียชีวิตที่เกี่ยวข้องกับการรักษา ภาวะไซโตพีเนียรุนแรงอย่างต่อเนื่อง การติดเชื้อรุนแรง และความเสียหายต่อหัวใจและไต ยามีจำหน่ายเฉพาะที่ศูนย์การรักษาเฉพาะภายในสภาพแวดล้อมของโรงพยาบาลผู้ป่วยใน ฉลากยาที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA กำหนดให้ผู้ป่วยต้องได้รับการตรวจสอบผลข้างเคียงในหอผู้ป่วยหนักและต้องมีผู้เชี่ยวชาญอยู่ด้วย
Vogt แย้งว่าคำเตือนแบบบรรจุกล่องของ Amtagvi มีการปรับปรุงเมื่อเปรียบเทียบกับสถานการณ์ปัจจุบันกับ CAR-T ที่มีอยู่ Amtagvi ไม่ได้รับการควบคุมภายใต้โปรแกรมความปลอดภัยที่ได้รับคำสั่งจาก FDA ที่เรียกว่ามาตรการประเมินความเสี่ยงและบรรเทาผลกระทบ ยาไม่มีคำเตือนสำหรับ กลุ่มอาการปล่อยไซโตไคน์ หรือ hemophagocytic lymphohistiocytosis ซึ่งเป็นผลร้ายแรงของการบำบัดด้วยเซลล์ CAR-T
Vogt ระบุว่าคาดว่าจะมีคำเตือนแบบบรรจุกล่อง และแพทย์ก็คุ้นเคยกับคุณสมบัติของยาอยู่แล้ว
Iovance ได้เกณฑ์สถานพยาบาลที่กำหนด 30 แห่งที่เตรียมไว้เพื่อรักษาผู้ป่วยเมื่อมีการปล่อยยา โดยมีแผนจะเพิ่มเป็นศูนย์กว่า 50 แห่งภายในเวลาประมาณ 100 วัน ตามที่ Jim Ziegler หัวหน้าฝ่ายการค้าของ Iovance กล่าว
การบำบัดด้วย CAR-T หลายครั้งประสบปัญหาการขาดแคลน โดยเฉพาะอย่างยิ่งในช่วงการเปิดตัวครั้งแรก Ziegler ระบุว่ามีความสามารถเพียงพอสำหรับการเปิดตัว Amtagvi เนื่องจากพวกเขากำลังค่อยๆ เพิ่มไซต์เหล่านี้ในลักษณะที่ได้รับการควบคุมและมีระเบียบวิธี Vogt กล่าวว่าโรงงานของบริษัทในฟิลาเดลเฟียและผู้ผลิตตามสัญญาใกล้เคียงมีความสามารถในการรักษาผู้ป่วยหลายพันคนต่อปีในที่สุด
เมื่อวันอังคารที่ผ่านมา WuXi STA ซึ่งเป็นบริษัทในเครือของ WuXi AppTec ประกาศว่าโรงงานในฟิลาเดลเฟียได้รับการอนุมัติจาก FDA ให้ดำเนินการทดสอบเชิงวิเคราะห์และการผลิต Amtagvi
Amtagvi อาจมีกระบวนการผลิตที่ใช้เวลานาน Iovance คาดการณ์ว่าระยะเวลากระบวนการผลิตโดยเฉลี่ย นับตั้งแต่เนื้องอกมาถึงโรงงานผลิตไปจนถึงการเปิดตัวผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้าย จะอยู่ที่ 34 วัน ไม่รวมเวลาในการจัดส่ง
การรอเป็นเวลานานอาจทำให้เกิดปัญหากับผู้ป่วยบางรายได้ การวิเคราะห์ประสิทธิผลโดยรวมของยาเริ่มแรกมีผู้ป่วย 189 ราย แต่มี 33 รายที่ไม่ได้รับยาเนื่องจากสาเหตุต่างๆ เช่น ความล้มเหลวในการผลิตผลิตภัณฑ์สำหรับผู้ป่วย 11 ราย และการลุกลามของโรคหรือการเสียชีวิตของผู้ป่วย XNUMX ราย
ผู้ป่วยจะได้รับการรักษาที่ซับซ้อนก่อนและหลังการให้ยา Amtagvi เพื่อเตรียมร่างกายให้พร้อมสำหรับการแช่ เพิ่มความมีชีวิตของเซลล์ หรือจัดการผลข้างเคียง ผู้ป่วยจะต้องอยู่ในรัศมีสองชั่วโมงจากศูนย์บำบัดเป็นเวลา “หลายสัปดาห์” เพื่อตรวจสอบผลข้างเคียง ขั้นตอนเหล่านี้จะส่งผลให้ผู้ป่วยมีค่าใช้จ่ายเพิ่มเติมและความยากลำบากทางร่างกาย
Ziegler กล่าวว่าผู้ชำระเงินรับทราบคุณค่าของ Amtagvi แม้ว่าจะมีต้นทุนสูงก็ตาม Iovance คาดว่าจะได้รับความคุ้มครองที่เทียบเคียงได้กับการบำบัดด้วย CAR-T ที่มีอยู่ โดยต้องได้รับอนุญาตล่วงหน้า โดยพิจารณาจากการสนทนากับผู้ชำระเงิน
Amtagvi ได้รับการอนุมัติจาก FDA โดยใช้ขั้นตอนการอนุมัติที่รวดเร็ว ขณะนี้ Iovance กำลังเสร็จสิ้นการทดลองระยะที่ 3 ชื่อ TILVANCE-301 เพื่อตรวจสอบประสิทธิภาพการรักษาของยา การทดลองนี้เป็นการเปรียบเทียบการใช้ Amtagvi ร่วมกับ Keytruda ซึ่งเป็นตัวยับยั้ง PD-1 ของ Merck & Co. กับการใช้ Keytruda เพียงอย่างเดียวในผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาที่ไม่ได้รับการรักษา
กระบวนการอนุมัติของ Amtagvi ยากลำบากและท้าทาย Iovance วางแผนที่จะส่งไฟล์ในปี 2020 แต่เลื่อนออกไปเนื่องจากการสอบถามของ FDA เกี่ยวกับชุดตรวจที่ใช้ในการวัดประสิทธิภาพของขนาดยาที่ใช้ในการรักษาแต่ละชนิด ในเดือนพฤษภาคม 2023 บริษัทประสบความสำเร็จในการผ่านอุปสรรคในการทดสอบ และได้รับการยอมรับจาก FDA ให้พิจารณาลำดับความสำคัญก่อน FDA ขยายการทบทวนเนื่องจากข้อจำกัดด้านทรัพยากรที่หน่วยงาน
Vogt เข้ารับตำแหน่งซีอีโอชั่วคราวในปี 2021 โดยแทนที่ Maria Fardis ซีอีโอคนก่อนในช่วงที่เกิดความล่าช้า ไม่มีการแต่งตั้งนายท้ายเรือประจำ
Iovance กำลังพัฒนาการบำบัดด้วย TIL ที่เรียกว่า LN-145 ซึ่งอยู่ระหว่างระยะที่ 2 การทดลองทางคลินิก สำหรับมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กหลัง PD-1 นอกเหนือจาก Amtagvi เมื่อปีที่แล้ว Iovance ระบุว่าการทดลอง IOV-LUN-202 ที่สำคัญอาจนำไปสู่การอนุมัติที่รวดเร็ว
