การบำบัดด้วย CAR T-Cell สำหรับมะเร็งปอดที่ไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก

March 2024 : CAR T-cell therapy is a potential cancer treatment strategy, notably in hematological malignancies. However, its effectiveness in solid tumors, such as lung cancer, is limited due to the tumor microenvironment’s immunosuppressive nature. Researchers are developing next-generation CAR T cells to boost their infiltration, survival, and persistence inside malignancies. Clinical trials are underway to assess the safety and efficacy of CAR T-cell treatments in lung cancer, with some yielding promising results. Antigen escape, immunological barriers, and on-target off-tumor damage are among the challenges in CAR T-cell treatment for lung cancer. Engineering CAR constructs, altering the เนื้องอก microenvironment, and employing off-the-shelf CAR T cells are some strategies for addressing these problems.

One of the leading hospitals in China has successfully conducted trials of CAR T-Cell therapy in มะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก patients. CAR T-Cell on all these cancers is applicable for patients after some lines of treatment such as surgery, chemotherapy and radiotherapy but relapsed.

Of all malignancies, lung cancer has the greatest incidence and fatality rates worldwide. A growing variety of immunotherapeutic medicines, particularly those that target monoclonal antibodies, have been employed in the clinical treatment of malignancy in the current วัคซีนภูมิแพ้ period, although it still has numerous drawbacks. In addition to being utilised successfully against haematological cancers, chimeric antigen receptor-modified T (CAR-T) cells have also created new opportunities for the immunotherapy of solid tumours, such as lung cancer. The lack of appropriate tumor-specific antigens, an immunosuppressive tumour microenvironment, a low level of CAR-T cell penetration into tumour tissues, together with off-target effects, etc. make it difficult to target โรคมะเร็งปอด-specific antigens with modified CAR-T cells. Meanwhile, due to numerous difficulties such as tumor lysis syndrome, neurotoxicity syndrome, and กลุ่มอาการปล่อยไซโตไคน์, the clinical usage of CAR-T cells is still restricted. With the goal of offering fresh perspectives and methods for pre-clinical studies and clinical trials of CAR-T cell therapy for lung cancer, we outline the fundamental structure and generation characteristics of CAR-T cells in this review, summarise the typical tumor-associated antigens, and highlight the current challenges.

โครงสร้างของ CARS

นับตั้งแต่ก่อตั้งขึ้น การใช้ CARs ในการบำบัดด้วยทีเซลล์ได้ผ่านยุคที่ทำซ้ำแล้วซ้ำอีกถึงสี่รุ่น ซึ่งทั้งหมดนี้ขึ้นอยู่กับโดเมนสัญญาณภายในเซลล์ของ CAR CAR รุ่นแรกมีกิจกรรมที่อ่อนแอและมีเวลาอยู่รอดในร่างกายสั้นเพราะมีเพียงสัญญาณการรับรู้แอนติเจนเท่านั้น พื้นที่การส่งสัญญาณของ CAR รุ่นที่สองและสาม ตามลำดับ มีโมเลกุล costimulatory หนึ่งและสองตัว การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ทำขึ้นเพื่อเพิ่มความอยู่รอดของทีเซลล์ ความเป็นพิษต่อเซลล์ และการเพิ่มจำนวน โมเลกุลที่กระตุ้นร่วมใน CAR ได้รับการปรับปรุง ซึ่งปรับปรุงประสิทธิภาพของเซลล์ CAR-T 4-1BB หรือ CD28 เป็นโดเมนกระตุ้นร่วมรุ่นที่สองสองโดเมนที่ถูกใช้บ่อยที่สุด นอกจากนี้ ความเป็นพิษต่อเซลล์ การผลิตไซโตไคน์ และการกระตุ้นทีเซลล์ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าได้รับการปรับปรุงให้ดีขึ้นโดยโปรตีนที่กระตุ้นการทำงานของ DNAX (DAP10) จากเซลล์มะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก (NSCLC) การเจริญเติบโตของมะเร็งปอดในระยะเริ่มแรกที่ล่าช้าและฤทธิ์ต้านเนื้องอกที่เพิ่มขึ้นได้แสดงให้เห็นในแบบจำลองสัตว์ทดลองในสัตว์ทดลองของการปลูกถ่าย xenotransplantation ของมะเร็งปอดในมนุษย์ ไซโตไคน์ที่ก่อการอักเสบและลิแกนด์ที่กระตุ้นร่วมถูกเพิ่มเข้ามาในการออกแบบ CAR-T รุ่นที่สี่เพื่อช่วยให้ T-เซลล์แทรกซึมและผ่านคุณสมบัติการยับยั้ง TME ที่ไม่เป็นมิตร

การขยายและประสิทธิภาพการต่อต้านเนื้องอกของเซลล์ CAR-T ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าได้รับการปรับปรุงโดยการปรับปรุงโครงสร้างโมดูลนอกเซลล์นอกเหนือจากโมดูลการส่งสัญญาณภายในเซลล์ จากข้อมูลของ Qin และคณะ แฟรกเมนต์ตัวแปรแบบสายโซ่เดียว (scFv) ซึ่งเชื่อมโยงและกระตุ้นการขยายตัว การย้าย และการบุกรุกของคลัสเตอร์ของความแตกต่าง 4 (CD4)+ เซลล์ CAR-T นั้นมีความยืดหยุ่นมากขึ้นโดยการเพิ่ม ของโครงสร้างบานพับ แม้ว่าเซลล์ CAR-T รุ่นที่สองจะยังคงเป็นวิธีมาตรฐานสำหรับการประยุกต์ใช้ในการบำบัด แต่สถาปัตยกรรมโครงสร้างของ CARs ก็ได้รับการปรับปรุงอย่างต่อเนื่องและมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อประสิทธิภาพของ CAR ที

การบำบัดด้วย CAR T-Cell ในมะเร็งปอดและแอนติเจนเป้าหมาย

เมื่อแอนติเจนเป้าหมายแสดงออกเฉพาะในเซลล์มะเร็งหรือแสดงออกมากเกินไปในเซลล์มะเร็งปอดทั้งหมดหรือส่วนใหญ่เมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ปกติ นี่คือเป้าหมายที่ดีที่สุดสำหรับการรักษาเซลล์ CAR-T แม้ว่าจะพบแอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอก (TAA) จำนวนมากในมะเร็งปอดที่ไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก (NSCLCs) แต่แอนติเจนเหล่านี้เพียงไม่กี่ตัวเท่านั้นที่มีเป้าหมายเฉพาะโดยเซลล์ CAR-T (8) นอกจากนี้ แอนติเจนเป้าหมายเหล่านี้บางส่วนยังแสดงออกมาอย่างอ่อนแอในเนื้อเยื่อปกติ ทำให้เซลล์ CAR-T บางส่วนสามารถโจมตีเซลล์ปกติได้

ตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนังชั้นนอก (EGFR), ตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนังชั้นนอกของมนุษย์ 2 (HER2), เมโซเทลิน (MSLN), แอนติเจนของเซลล์ต้นกำเนิดต่อมลูกหมาก (PSCA), เมือก 1 (MUC1), แอนติเจนของคาร์ซิโนเอ็มบริโอนิก (CEA), ตัวรับที่คล้ายไทโรซีนไคเนส ( ROR1), ลิแกนด์เดธโปรแกรม 1 (PD-L1) และ CD80/CD86 เป็นหนึ่งในเป้าหมายที่กำลังศึกษาสำหรับ CAR ในปัจจุบัน

ผู้ป่วยมะเร็งปอดที่ได้รับการรักษาด้วย CAR T-Cell

พฤศจิกายน 2009 ผู้ป่วยพบว่ามีมวลปอดด้านซ้ายและได้รับการผ่าตัดมะเร็งปอดด้านซ้ายอย่างรุนแรง พยาธิวิทยา: มะเร็งต่อมลูกหมากในปอด;
ตั้งแต่เดือนมกราคม 2013 ถึงเดือนมกราคม 2017 มีการแพร่กระจายของสมอง XNUMX ครั้งและได้รับการผ่าตัดและการรักษาด้วยรังสีอย่างต่อเนื่องโดยมีการควบคุมที่ไม่ดี
ตั้งแต่เดือนมีนาคม 2017 ถึงกันยายน 2017 สำหรับการแพร่กระจายของสมองเซลล์ mesoCAR-αPD1ที่แสดงแอนติบอดี PD-1 ได้รับการรักษา 6 หลักสูตร หลังการรักษาได้รับการประเมิน PR และเนื้องอกหดตัวลงอย่างมีนัยสำคัญโดยมีสารตกค้างเพียงเล็กน้อย

การบำบัดด้วย CAR T-Cell ในประเทศจีน

CAR-T เซลล์บำบัดในประเทศจีน กำลังเติบโตอย่างรวดเร็วมาก ผลลัพธ์ของ การบำบัดด้วย CAR T-cell ในประเทศจีน และอัตราการรักษาโดยรวมถือว่าดีที่สุดในโลกในปัจจุบัน มีการทดลองทางคลินิกมากกว่า 300 รายการที่กำลังดำเนินการอยู่ใน สาธารณรัฐประชาชนจีน สำหรับการบำบัดด้วย CAR T Cell จีนเป็นหนึ่งในประเทศแรก ๆ ที่เสนอการบำบัดด้วย CAR T Cell สหรัฐอเมริกา & UK. ในแง่ของจำนวนการทดลองทางคลินิกของ CAR-T จีนเป็นอันดับสองรองจากสหรัฐอเมริกาโดยมีการลงทะเบียนประมาณ 33% ของการทดลองทั่วโลก จำนวนการรักษาด้วย CAR T-cell ในการพัฒนาทางคลินิกเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ปัจจุบันในประเทศจีนมีการทดลองทางคลินิกมากกว่า 300 ครั้งในโรคมะเร็งทางโลหิตวิทยาและเนื้องอกที่เป็นของแข็ง

China’s extensive explorations and breakthroughs in the search of novel target antigens, optimization of CAR structure, cocktail CAR-T therapy, combination therapy, and extension of CAR-T cell applications, imply that we are currently on the verge of a revolution in CAR-T therapy. US FDA has approved การบำบัดด้วย CAR T Cell for relapsed B Acute lymphoblastic leukemia, lymphoma & multiple myeloma. สาธารณรัฐประชาชนจีน เพิ่งอนุมัติการรักษาด้วย CAR T-Cell สำหรับมะเร็งชนิดแข็งบางชนิด ผู้ป่วยจากทั่วโลกมีแนวโน้มที่จะได้รับประโยชน์จากการพัฒนานี้

คุณอาจต้องการอ่าน: การบำบัดด้วย CAR T-Cell ในประเทศจีน

CAR T-Cell therapy (Chimeric antigen receptors) คืออะไร?

การบำบัดด้วยเซลล์ T-CAR เป็นรูปแบบหนึ่งของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันที่ใช้เซลล์ T ที่ได้รับการดัดแปลงเป็นพิเศษซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของระบบภูมิคุ้มกันของเราเพื่อต่อสู้กับมะเร็ง ตัวอย่างของเซลล์ T ของผู้ป่วยจะถูกเก็บจากเลือด จากนั้นจะถูกดัดแปลงเพื่อสร้างโครงสร้างพิเศษที่เรียกว่า ไคเมอริก แอนติเจน รีเซพเตอร์ (CAR) บนพื้นผิวของพวกมัน เมื่อเซลล์ CAR ที่ได้รับการดัดแปลงเหล่านี้ถูกส่งกลับเข้าไปในตัวผู้ป่วย เซลล์ใหม่เหล่านี้จะโจมตีแอนติเจนที่จำเพาะและฆ่าเซลล์เนื้องอก

CAR T-Cell therapy ทำงานอย่างไร?

การบำบัดด้วย CAR T-cell นั้นใช้ความช่วยเหลือจากระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายในการโจมตีและฆ่าเซลล์มะเร็ง ทำได้โดยการเอาเซลล์ที่ระบุบางส่วนออกจากเลือดของผู้ป่วย แก้ไขเซลล์ในห้องปฏิบัติการและฉีดเข้าไปในผู้ป่วยอีกครั้ง การบำบัดด้วย CAR T-cell ได้ให้ผลลัพธ์ที่น่ายินดีอย่างมากใน มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด Non-Hodgkin และได้รับการอนุมัติจากอย.

ใครคือผู้ที่เหมาะสมสำหรับการบำบัดด้วย CAR T-Cell?

At present FDA has approved CAR T-Cell therapy for some forms of aggressive and refractory Non-Hodgkin lymphoma and relapsed and refractory โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน. ผู้ป่วยจำเป็นต้องส่งรายงานทางการแพทย์ฉบับเต็มเพื่อยืนยันการใช้การบำบัดด้วย CAR T-Cell สำหรับการรักษาของเขา

เกณฑ์การรวมสำหรับการบำบัดด้วย CAR T-cell:

1. ผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด CD19+ B-cell (อย่างน้อย 2 สูตรก่อนหน้าของการรักษาด้วยเคมีบำบัดร่วมกัน)

2. มีอายุตั้งแต่ 3 ถึง 75 ปี

3. คะแนน ECOG ≤2

4. สตรีมีครรภ์ต้องมีการทดสอบการตั้งครรภ์ด้วยปัสสาวะและมีผลลบก่อนทำการรักษา ผู้ป่วยทุกรายตกลงที่จะใช้วิธีการคุมกำเนิดที่เชื่อถือได้ระหว่างช่วงทดลองและจนกว่าจะติดตามผลเป็นครั้งสุดท้าย

เกณฑ์การยกเว้นสำหรับการบำบัดด้วย CAR T-cell:

1. ความดันโลหิตสูงในกะโหลกศีรษะหรือหมดสติ

2. ระบบหายใจล้มเหลว

3. แพร่กระจายการแข็งตัวของหลอดเลือด

4. Hematosepsis หรือการติดเชื้อที่ไม่สามารถควบคุมได้

5. โรคเบาหวานที่ไม่สามารถควบคุมได้

ข้อดีของการบำบัดด้วย CAR T-Cell

1. > 5000 CAR T เคสโดยแพทย์ที่มีความเชี่ยวชาญสูง
2. โรงพยาบาลในประเทศจีนได้พัฒนาประเภท CAR T Cell มากขึ้นรวมถึง CD19 และ CD 22 จากนั้นประเทศอื่น ๆ ในโลก
3. จีนกำลังทำการทดลองทางคลินิกมากกว่า 300 ครั้งเกี่ยวกับการบำบัดด้วย CAR T Cell มากกว่าประเทศอื่น ๆ ในโลก
4. ผลทางคลินิกของ CAR T Cell นั้นคล้ายคลึงกับในสหรัฐอเมริกาหรือประเทศอื่น ๆ และบางครั้งก็ดีกว่า

กระบวนการบำบัด CAR T-Cell therapy

• การประเมินผู้ป่วยอย่างสมบูรณ์
• คอลเลกชันทีเซลล์จากร่างกาย
• จากนั้นเซลล์ T จะได้รับการออกแบบทางวิศวกรรมในห้องปฏิบัติการ
• จากนั้นเซลล์ T-Cell ที่ได้รับการดัดแปลงพันธุกรรมจะถูกคูณด้วยการปลูกในห้องปฏิบัติการ เซลล์เหล่านี้จะถูกแช่แข็งแล้วส่งไปยังศูนย์บำบัด
• ก่อนที่จะใส่ยาผู้ป่วยอาจได้รับเคมีบำบัดสำหรับโรคมะเร็ง สิ่งนี้ช่วยให้การบำบัดทำงานไปในทางที่ดีขึ้น
• ไม่นานหลังจากการรักษาด้วยเคมีบำบัด CAR T-Cells จะถูกฉีดเข้าด้วยกระบวนการซึ่งคล้ายกับการให้เลือด
• มีระยะเวลาพักฟื้น 2-3 เดือนสำหรับผู้ป่วย

กรอบเวลาสำหรับการบำบัดด้วย CAR T-Cell

1. การตรวจและทดสอบ: หนึ่งสัปดาห์

2. Pre-treatment & T-Cell Collection: XNUMX สัปดาห์

3. การเตรียม T-Cell และการส่งคืน: สอง - สามสัปดาห์

4. การวิเคราะห์ประสิทธิผลครั้งที่ 1: สามสัปดาห์

5. การวิเคราะห์ประสิทธิผลที่ 2: สามสัปดาห์

ผลข้างเคียงของการบำบัดด้วย CAR T-Cell

ผลข้างเคียงที่พบบ่อยของการรักษาด้วย CAR T-cell ได้แก่ :

• กลุ่มอาการปล่อยไซโตไคน์
  ในบางกรณี ผู้ป่วยอาจมีอาการคล้ายไข้หวัด เช่น มีไข้ หนาวสั่น ปวดศีรษะ คลื่นไส้ อาเจียน อุจจาระเหลว และปวดกล้ามเนื้อหรือข้อ นอกจากนี้ยังอาจทำให้ความดันโลหิตต่ำ หายใจลำบาก และหัวใจเต้นเร็ว ผลข้างเคียงเหล่านี้เกิดจากการปล่อยไซโตไคน์จากเซลล์ภูมิคุ้มกันในระหว่างการรักษาด้วยเซลล์ CAR T อาการเหล่านี้มักไม่รุนแรง แต่อาจร้ายแรงและเป็นอันตรายถึงชีวิตได้ในผู้ป่วยบางราย
• เหตุการณ์ทางระบบประสาท
  เหตุการณ์ทางระบบประสาทสามารถเกิดขึ้นได้และอาจร้ายแรงในผู้ป่วยบางราย เหตุการณ์ดังกล่าวรวมถึงโรคสมองพิการ (การบาดเจ็บที่สมองและการทำงานผิดปกติ) ความสับสนพูดลำบากกระสับกระส่ายอาการชักง่วงซึมสภาพสติที่เปลี่ยนแปลงไปและการสูญเสียการทรงตัว
• Neutropaenia และ Anemia
  ผู้ป่วยบางรายอาจมีภาวะนิวโทรพีเนียหรือจำนวนเซลล์เม็ดเลือดขาวต่ำ ในทำนองเดียวกัน ภาวะโลหิตจางหรือจำนวนเม็ดเลือดแดงต่ำอาจเกิดขึ้นเนื่องจากการรักษานี้
  .
  โชคดีที่ผลข้างเคียงเหล่านี้ส่วนใหญ่มักหายได้เองหรือสามารถจัดการได้ด้วยการใช้ยา

การบำบัดด้วย CAR T-Cell มีประสิทธิภาพเพียงใด?

การบำบัดด้วยเซลล์ CAR T-cell สำหรับการรักษา โรคมะเร็งต่อมน้ำเหลือง และมะเร็งเม็ดเลือดอื่นๆ ก็มีผลลัพธ์ที่น่าหวัง ตั้งแต่การรักษาด้วย CAR T-cell ผู้ป่วยจำนวนมากที่เคยกลับเป็นซ้ำมาก่อน เนื้องอกในเลือดให้ผลลัพธ์ที่น่าหวังและไม่มีหลักฐานว่าเป็นมะเร็ง- นอกจากนี้ยังช่วยในการฟื้นฟูผู้ป่วยที่ไม่เคยตอบสนองต่อการรักษามะเร็งแบบดั้งเดิมส่วนใหญ่มาก่อน

อย่างไรก็ตามจำเป็นต้องมีการศึกษาระยะยาวสำหรับผู้ป่วยจำนวนมากเพื่อตรวจสอบประสิทธิภาพของการรักษานี้ การทดลองขนาดใหญ่จะช่วยในการพิจารณาโอกาสที่จะเกิดผลข้างเคียงและวิธีที่เหมาะสมในการจัดการกับสิ่งเหล่านี้

CAR T-Cell therapy มีค่าใช้จ่ายเท่าไร?

จีนเป็นผู้นำระดับโลกด้านการบำบัดด้วยเซลล์ CAR-T และ BMT จนถึงขณะนี้มีการทดลองทางคลินิกเกี่ยวกับเซลล์ CAR-T มากกว่า 300 รายการที่อยู่ระหว่างดำเนินการ การรักษา CAR-T ของจีนเป็นการรักษาที่ประหยัดที่สุดในโลก เพราะตอนนี้การเตรียมเซลล์ CAR-T แจกฟรี ! ผู้ป่วยจะต้องชำระค่ารักษาและบริการเท่านั้น ค่ารักษาทั้งหมดจะอยู่ที่ประมาณ 60,000 - 80,000 เหรียญสหรัฐ

อ่านสิ่งนี้ด้วย: การบำบัดด้วย CAR T Cell ในอินเดีย 

ฉันจะรับการบำบัดด้วย CAR T-Cell ในประเทศจีนได้อย่างไร?

ผู้ป่วยสามารถโทร +91 96 1588 1588 หรือส่งอีเมลไปที่ cancerfax@gmail.com พร้อมแจ้งรายละเอียดผู้ป่วยและรายงานทางการแพทย์ จากนั้นเราจะจัดให้มีความเห็นที่สอง แผนการรักษา และประมาณการค่าใช้จ่าย