วิธีการเลือกยาภูมิคุ้มกันบำบัดสำหรับมะเร็งลำไส้ใหญ่?

การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันใช้ยาเพื่อช่วยให้ระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายจดจำและทำลายเซลล์มะเร็งได้ดีขึ้น การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันสามารถใช้รักษาผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะลุกลามได้

สารยับยั้งด่านภูมิคุ้มกัน

ส่วนสำคัญของระบบภูมิคุ้มกันคือความสามารถในการป้องกันตัวเองจากการโจมตีเซลล์ปกติของร่างกาย สำหรับสิ่งนี้จะใช้โปรตีน "จุดตรวจ" ในเซลล์ภูมิคุ้มกันซึ่งทำหน้าที่เหมือนสวิตช์ที่ต้องเปิด (หรือปิด) เพื่อเริ่มการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน

บางครั้งเซลล์มะเร็งใช้จุดตรวจเหล่านี้เพื่อหยุดระบบภูมิคุ้มกันจากการโจมตีพวกมัน อย่างไรก็ตามยาที่มุ่งเป้าไปที่จุดตรวจเหล่านี้มีแนวโน้มที่ดีในฐานะวิธีการรักษามะเร็ง

ยาที่เรียกว่าสารยับยั้งจุดตรวจสามารถใช้ได้ในผู้ที่เซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักได้รับการทดสอบในเชิงบวกสำหรับการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่เฉพาะเจาะจงเช่นความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลท์ (MSI-H) ในระดับสูงหรือการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมประเภทใดประเภทหนึ่ง

ยาเหล่านี้ใช้ในผู้ที่มะเร็งยังคงมีการเจริญเติบโตหลังจากทำเคมีบำบัด นอกจากนี้ยังอาจใช้เพื่อรักษาผู้ที่มะเร็งไม่สามารถผ่าตัดออกได้ อาการกำเริบหลังการรักษา (กำเริบ) หรือแพร่กระจายไปยังส่วนอื่น ๆ ของร่างกาย (การแพร่กระจาย)

ได้รับการอนุมัติยาภูมิคุ้มกันบำบัด

สารยับยั้ง PD-1 ได้รับการอนุมัติ

Pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) และ nivolumab (Nivolumab, Opdivo) เป็นยาที่กำหนดเป้าหมายไปที่ PD-1 ซึ่งเป็นโปรตีนในเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกันที่เรียกว่า T cells ซึ่งมักจะช่วยป้องกันไม่ให้เซลล์เหล่านี้โจมตีเซลล์อื่นในร่างกาย โดยการปิดกั้น PD-1 ยาเหล่านี้สามารถเพิ่มการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันต่อเซลล์มะเร็ง

เมื่อวันที่ 24 พฤษภาคม 2017 องค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาได้อนุมัติ PD-1 inhibitor pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) สำหรับการรักษาผู้ป่วยเนื้องอกที่เป็นของแข็งที่มี microsatellite high unstable (MSI-H) / mismatch repair defects (dMMR) ประเภทของเนื้องอกครอบคลุมเนื้องอกมะเร็งที่แตกต่างกัน 15 ชนิด ได้แก่ มะเร็งลำไส้ใหญ่ มะเร็งปอด เซลล์ขนาดเล็ก และมะเร็งปากมดลูก

เมื่อวันที่ 2 สิงหาคม 2017 สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) อนุมัติให้ใช้ nivolumab (Navumab, Opdivo) ในการรักษา fluorouracil, oxaliplatin และ irinotecan ไมโครแซทเทลไลท์ที่มีความไม่เสถียรสูง (MSI -H) การรักษามะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะแพร่กระจายในผู้ใหญ่หรือเด็ก (อายุ≥12ปี) หรือข้อบกพร่องในการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกัน (dMMR)

CTLA-4 inhibitor ได้รับการอนุมัติ

Ipilimumab (Yervoy) เป็นยาอีกชนิดหนึ่งที่สามารถเพิ่มการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน ไม่สามารถใช้คนเดียวได้ จำเป็นต้องรวมกับ nivolumab ซึ่งบล็อก CTLA-4 ซึ่งเป็นโปรตีนอื่นใน T เซลล์

กรณีที่ประสบความสำเร็จของ MSI-High (MSI-High) mCRC คือการใช้ nivolumab และ ipilimumab ร่วมกันซึ่งได้รับการประเมินในการศึกษา Phase II CheckMate142 การบำบัดร่วมกันแสดงให้เห็น ORR (อัตราการตอบสนองตามวัตถุประสงค์) ที่ 49% และผู้ป่วย 5 ใน 119 คนมี CR (การตอบสนองที่สมบูรณ์) และ 53 PR (การตอบสนองบางส่วน) ผู้ป่วยส่วนใหญ่ (n = 82) เคยได้รับ fluorouracil, oxaliplatin และ irinotecan มาก่อน ในผู้ป่วยเหล่านี้ ORR เท่ากับ 46%, 3 CRs และ 35 PRs

ตามข้อมูลของ CheckMate-142 องค์การอาหารและยาอนุมัติการใช้ยาร่วมกัน (Nivolumab + Ipilimumab) สำหรับการรักษาผู้ป่วยผู้ใหญ่และเด็กอายุ 12 ปีขึ้นไปรวมถึงผู้ป่วย mCRC ที่มี MSI-H หรือข้อบกพร่องในการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกัน (dMMR) ผู้ป่วยเหล่านี้มีความก้าวหน้า หลังการรักษาด้วย fluorouracil, oxaliplatin และ irinotecan

การตีความการประยุกต์ใช้ MSI / dMMR ในการบำบัดลำไส้ใหญ่และทวารหนัก

MSI หมายถึงการสูญเสียยีนซ่อมแซมที่ไม่ตรงกันซึ่งเกิดจาก DNA methylation หรือการกลายพันธุ์ของยีนซึ่งส่งผลให้ความยาวของลำดับการทำซ้ำของไมโครแซทเทลไลต์เปลี่ยนแปลงไป จากการศึกษาพบว่า MSI-H เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่สำคัญสำหรับเนื้องอกที่เหมาะสำหรับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน

MSI คือความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลท์ MMR (การซ่อมแซมที่ไม่ตรงกัน) หมายถึงฟังก์ชันการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกันของยีน ยีนซ่อมแซมที่ไม่ตรงกันของมนุษย์ (ยีน MMR) สามารถแสดงโปรตีนซ่อมแซมที่ไม่ตรงกันที่สอดคล้องกันหลังจากการถอดความและการแปล หากการสูญเสียการแสดงออกของโปรตีน MMR ใด ๆ อาจทำให้เกิดข้อบกพร่องในฟังก์ชันการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกันของเซลล์ฐานที่ไม่ตรงกันในกระบวนการจำลองแบบดีเอ็นเอการสูญเสียฟังก์ชันการซ่อมแซมจะนำไปสู่การสะสมซึ่งนำไปสู่การเกิดความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลท์ (MSI) มะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักประมาณ 15% เกิดจากวิถีของ MSI

PCR สามารถใช้เพื่อตรวจจับความยาวของไมโครแซทเทลไลท์ไซต์ (ไมโครซาเทลไลต์เป็นการทำซ้ำลำดับดีเอ็นเอสั้น ๆ ในจีโนมของยูคาริโอต) ในดีเอ็นเอของเซลล์เนื้องอกแล้วเปรียบเทียบกับดีเอ็นเอของเซลล์ปกติที่สอดคล้องกัน ด้วยความนิยมและการประยุกต์ใช้ NGS (Second Generation Sequencing) นอกเหนือจากการตรวจหาภูมิคุ้มกันวิทยาและ PCR แบบดั้งเดิมแล้วยังสามารถตรวจจับสถานะไมโครแซทเทลไลต์บนแพลตฟอร์ม NGS ได้อีกด้วย หากต้องการทำความเข้าใจเกี่ยวกับสถาบันทดสอบทางพันธุกรรม NGS ที่เชื่อถือได้ในและต่างประเทศโปรดปรึกษา 400-626-9916

นอกจากนี้ยังสามารถใช้ตัวอย่างเนื้องอก (รวมถึงตัวอย่างการผ่าตัดและตัวอย่างการเจาะ) สำหรับการตรวจหายีนที่ไม่ตรงกันสี่ชนิดทางภูมิคุ้มกันวิทยา ได้แก่ MLH1, MSH2, MSH6 และ PMS2 ตราบใดที่โปรตีนทั้งสี่ชนิดนี้ขาดหายไปเนื้องอกนั้นเป็นของ dMMR ซึ่งเป็นข้อบกพร่องของฟังก์ชันการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกัน หากโปรตีนทั้งสี่แสดงในเชิงบวกและเนื้องอกเป็น pMMR ฟังก์ชันการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกันก็จะสมบูรณ์

การวิเคราะห์รายงานการทดสอบทางพันธุกรรมของ MSI

ภาพต่อไปนี้แสดงผู้ป่วยจาก Global Oncologist Network ซึ่งพบว่ามี MSI-H หลังจากการทดสอบ MSI โดย บริษัท ทดสอบทางพันธุกรรมในประเทศ (400-626-9916) ผู้ป่วยรายนี้โชคดีมากและเหมาะกับการทำภูมิคุ้มกันบำบัด

ผู้ป่วยรายอื่นใน Global Oncologist Network ได้รับการทดสอบในเชิงบวกโดย US Keruis Gene (400-626-9916) และโปรตีนทั้งสี่เป็นบวก (บวก) ซึ่งหมายความว่าผู้ป่วยเป็น pMMR และไม่เหมาะสำหรับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน .

การแปลผลการทดสอบขั้นสุดท้ายสามารถแบ่งออกเป็น MSS (ความเสถียรของไมโครแซทเทลไลต์), MSI-L (ความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลต์ต่ำ) และ MSI-H (ความไม่เสถียรสูงของไมโครแซทเทลไลท์) โดยทั่วไป dMMR เทียบเท่ากับ MSI-H และ pMMR เทียบเท่ากับ MSS และ MSI-L

ข้อควรระวังในการใช้สารยับยั้ง PD-1

• ยาเหล่านี้ได้รับการฉีดเข้าเส้นเลือดดำ (IV) ทุกๆ 2 หรือ 3 สัปดาห์
• ผลข้างเคียงของยากลุ่มนี้ ได้แก่ อ่อนเพลียไอคลื่นไส้คันผื่นเบื่ออาหารท้องผูกปวดข้อและท้องร่วง
• ผลข้างเคียงที่รุนแรงอื่น ๆ เกิดขึ้นไม่บ่อย ในบางครั้งระบบภูมิคุ้มกันสามารถโจมตีส่วนอื่น ๆ ซึ่งอาจทำให้เกิดปัญหาร้ายแรงหรือเป็นอันตรายถึงชีวิตในปอดลำไส้ตับต่อมสร้างฮอร์โมนไตหรืออวัยวะอื่น ๆ
• ในระหว่างการฉีดยาจำเป็นต้องตรวจสอบสภาพร่างกายของผู้ป่วยแบบเรียลไทม์

ข้อควรระวังในการใช้ยา Ipilimumab

• ยานี้ใช้กับ nivolumab (Opdivo) เพื่อรักษามะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก แต่ไม่สามารถใช้เพียงอย่างเดียวได้ โดยให้ยาทางหลอดเลือดดำ (IV) โดยปกติทุก 3 สัปดาห์เป็นเวลา 4 รอบของการรักษา
• ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุดของยานี้ ได้แก่ อ่อนเพลียท้องเสียผื่นและคัน
• เมื่อใช้ยานี้ผลข้างเคียงที่รุนแรงดูเหมือนจะพบได้บ่อยกว่าการใช้สารยับยั้ง PD-1 เช่นเดียวกับสารยับยั้ง PD-1 ยานี้อาจทำให้ระบบภูมิคุ้มกันโจมตีส่วนอื่น ๆ ของร่างกายซึ่งอาจทำให้เกิดปัญหาร้ายแรงกับลำไส้ตับต่อมสร้างฮอร์โมนเส้นประสาทผิวหนังดวงตาหรืออวัยวะอื่น ๆ ในบางคนผลข้างเคียงเหล่านี้อาจเป็นอันตรายถึงชีวิต
• ในระหว่างการฉีดยาจำเป็นต้องตรวจสอบสภาพร่างกายของผู้ป่วยแบบเรียลไทม์

วิธีการเลือกยาภูมิคุ้มกันบำบัดในมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก?

ดร. Chiorean ผู้เชี่ยวชาญด้านมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักชาวอเมริกันกล่าวว่า“ Pembrolizumab หรือ nivolumab เป็นที่นิยมสำหรับผู้ป่วยที่มี MSI-H มากกว่า ไม่ค่อยใช้ Nivolumab ร่วมกับ ipilimumab (CTLA-4 inhibitor) ฉันคิดว่าความแตกต่างฉัน
มันเล็กมาก ในทำนองเดียวกัน บางคนอาจโต้แย้งว่าการตอบสนองแบบยับยั้งอาจทนต่อ CTLA-4 ได้ดีกว่า แต่ฉันก็รู้สึกว่าความเป็นพิษนั้นสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ -

ดร. เมสเซอร์สมิธกล่าวว่าเมื่อเขาต้องการรับผลการรักษาอย่างรวดเร็ว เขาจึงใช้การบำบัดแบบผสมผสานนิโวลูแมบและอิปิลิมูแมบ การเพิ่ม ipilimumab สามารถรับอัตราการตอบกลับเพิ่มเติม 15%–20% หากผู้ป่วยมีอาการสามารถเสริมได้ แม้ว่าสิ่งนี้อาจเพิ่มอาการไม่พึงประสงค์ แต่ผลการรักษาก็ยิ่งใหญ่กว่า ต้องมีการประเมินสภาพร่างกายของผู้ป่วย

หากผู้ป่วยและครอบครัวมีปัญหาในการเลือกยารักษาด้วยภูมิคุ้มกัน พวกเขาสามารถขอคำปรึกษาจากผู้เชี่ยวชาญด้านมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักในประเทศผ่าน Global Oncologist Network (+91 96 1588 1588) เพื่อกำหนดแผนการรักษาขั้นสุดท้ายและเหมาะสมยิ่งขึ้น