Imunoterapia și tratamentul cancerului
In recent years, the popularity of immunotherapy in the field of oncology is continuing to rise. Lancet Oncol published the preliminary results of the Keynote-012 study evaluating the efficacy of the PD-L1 inhibitor pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer on May 3, which attracted a lot of attention. Professor Elizabeth C Smyth of the Royal Marsden Hospital in England interpreted the study, which can bring us some thoughts and inspirations.
Prognosticul cancerului gastric avansat este prost, iar mai puțin de 10-15% dintre pacienții metastatici pot supraviețui mai mult de 2 ani. Trastuzumab și ramoluzumab pentru tratamentul de linia a doua al pacienților cu cancer gastric HER2-pozitiv pot îmbunătăți ușor supraviețuirea globală. Deoarece există numeroase exemple de eșecuri ale medicamentelor terapeutice în domeniul cancerului gastric, se pare că aceste medicamente au obținut puțin succes. În această stare actuală provocatoare a tratamentului avansat al cancerului gastric, studiul Keynote-012 realizat de profesorul Kei Muro și colegii săi a arătat inițial rezultate pozitive, indicând faptul că inhibitorii PD-L1 au o potențială valoare terapeutică în cancerul gastric avansat.
Rezultatele studiului Keynote-012 sunt surprinzătoare
În studiul Keynote-012, pacienții PD-L1-pozitivi cu cancer gastric avansat au primit anticorpul anti-PD-1 pembrolizumab până la progresia bolii sau până la reacții adverse intolerabile. Studiul a analizat un total de 162 de pacienți cu cancer gastric avansat, dintre care 65 (40%) au fost pozitivi pentru expresia PD-L1 și, în cele din urmă, 39 (24%) pacienți au fost înrolați în acest studiu internațional multicentric de fază 1B. În mod emoționant, 17 dintre cei 32 de pacienți (53%) au prezentat regresie tumorală; 8 din 36 (22%) pacienți cu eficacitate evaluabilă au avut remisiune parțială confirmată. Această rată de remisie este în concordanță cu rezultatele studiilor de imunoterapie în alte tipuri de cancer, cu un timp mediu de răspuns de 40 de săptămâni, iar 4 din 36 de pacienți (11%) cu remisie a bolii nu au prezentat progresia bolii la momentul raportării. După cum era de așteptat, 9 pacienți (23%) au prezentat evenimente adverse legate de sistemul imunitar. Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse legate de sistemul imunitar. În comparație cu 11% până la 30% dintre pacienții din studiul de chimioterapie de linia a doua, rezultatele au fost foarte surprinzătoare. Având în vedere faptul că rezultatele de supraviețuire ale studiilor clinice internaționale recente privind cancerul gastric sunt afectate de diferențele regionale, Kei Muro și colegii săi au demonstrat în continuare că supraviețuirea pacienților asiatici și non-asiatici în studiul Keynote-012 este similară.
Poate exprimarea PD-L1 să prezică eficacitatea imunoterapiei?
Testarea Keynote-012 folosește imunohistochimia pentru a detecta expresia PD-L1. Pacienții cu celule tumorale, celule imunitare sau aceste două mase celulare trebuie să exprime cel puțin 1% din PD-L1 pentru a fi eligibili pentru studiu. Autorul a reevaluat apoi starea PD-L1 folosind diferite teste. Rezultatele celui de-al doilea test indică faptul că expresia PD-L1 în celulele imune, nu în celulele tumorale, este asociată cu eficacitatea pembrolizumabului în cancerul gastric. În al doilea rând, 8 din cele 35 de probe de biopsie care au putut fi evaluate au avut un rezultat negativ PD-L1. Aceste rezultate demonstrează complexitatea analizei PD-L1 în general, în special evaluarea biomarkerilor pentru cancerul gastric. Această abatere se poate datora modificărilor dinamice ale expresiei PD-L1 după tratament, diferențelor în metodele de evaluare și eterogenității cancerului gastric. Prin urmare, nu este clar dacă în studiile clinice anterioare fără screening al biomarkerilor, unii pacienți cu pacienți aparent PD-L1 negativi care au primit tratament medicamentos anti-PD1 pentru remiterea bolii au fost legați de eterogenitatea exprimării biomarkerilor sau dacă există o corelație reală. între biomarkeri și eficacitate. Sunt necesare cercetări suplimentare
Cea mai bună metodă pentru evaluarea expresiei PD-L1 și dacă este un biomarker predictiv adevărat și eficient în imunoterapia cancerului gastric. Autorii raportează, de asemenea, rezultatele preliminare ale expresiei genei interferonului gamma ca biomarker pentru predicția independentă a leziunilor tisulare primare. Dacă acest rezultat este verificat, poate ajuta la evitarea unor probleme legate de imunohistochimie în viitor.
Probleme care necesită o gândire suplimentară
Desigur, un test eșantion mic precum Keynote-012 are inevitabil unele probleme. În primul rând, nu este clar dacă există o interacțiune între chimioterapia primită în trecut și eficacitatea pembrolizumabului. Deși unii pacienți care au răspuns au primit doar chimioterapie de prima linie sau mai puțin înainte de pembrolizumab, majoritatea (63%) pacienți care au răspuns au primit terapie antitumorală de linia a doua sau mai mult. Mai mult, Keynote-012 este un eșantion mic de studii clinice inițiale și nu poate fi inclus la majoritatea pacienților cu cancer gastric avansat cu supraviețuire scurtă, ceea ce poate face ca ratele de răspuns legate de imunoterapie să fie relativ lente și falsități ocazionale.
Rezultatele progresului sunt cu greu convingătoare. Mai multe studii clinice aflate in desfasurare incearca sa determine intervalul optim de timp pentru imunoterapie pentru pacientii cu cancer gastric. În al doilea rând, deși în teorie, pacienții cu cancer gastric cu microzomi instabili ar trebui să fie mai potriviți pentru imunoterapie și
În studiul Keynote-012, doar jumătate dintre pacienții cu instabilitate a microsateliților tratați cu pembrolizumab au răspuns. Acest subtip de cancer gastric reprezintă 22% din totalul pacienților cu cancer gastric și este demn de studiu suplimentar. În cele din urmă, trebuie luați în considerare cu atenție și parametrii care evaluează rezultatele pozitive ale acestui studiu clinic de imunoterapie pentru cancerul gastric. Proporția de pacienți care au prezentat remisiunea bolii în studiul Keynote-012 a fost mai mică decât cea din studiul RAINBOW cu paclitaxel și ramolizumab combinat. De fapt, testul Keynote-012 este negativ dintr-o definiție pur statistică. Pacienții care au răspuns la tratament nu au prezentat o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii fără progresie și a supraviețuirii globale. În viitor, studiile clinice în curs de desfășurare trebuie, de asemenea, să acorde atenție acestor probleme.
Studiile clinice legate de tratamentele anti-CTLA-4 și anti-PD-1 au avut mare succes în melanom. În comparație, rezultatele studiului Keynote-012 par a fi ușor optimiste. Cu toate acestea, rata anuală de mortalitate a cancerului gastric la nivel mondial este de trei ori mai mare decât a melanomului malign, astfel încât rezultatele acestui studiu sunt încă foarte importante. Pentru majoritatea pacienților cu cancer gastric cărora le lipsesc tratamente eficiente, descoperirile actuale reprezintă un prim pas interesant către obținerea remisiunii pe termen lung a bolii. În ultimii ani, popularitatea imunoterapiei în domeniul oncologiei continuă să crească. Lancet Oncol a publicat rezultatele preliminare ale studiului Keynote-012 care evaluează eficacitatea inhibitorului PD-L1 pembrolizumab la pacienții cu cancer gastric avansat pe 3 mai, care a atras multă atenție.Profesorul Elizabeth C Smyth de la Spitalul Royal Marsden din Anglia a interpretat studiul, care ne poate aduce câteva gânduri și inspirații.
Prognosticul cancerului gastric avansat este prost, iar mai puțin de 10-15% dintre pacienții metastatici pot supraviețui mai mult de 2 ani. Trastuzumab și ramoluzumab pentru tratamentul de linia a doua al pacienților cu cancer gastric HER2-pozitiv pot îmbunătăți ușor supraviețuirea globală. Deoarece există numeroase exemple de eșecuri ale medicamentelor terapeutice în domeniul cancerului gastric, se pare că aceste medicamente au obținut puțin succes. În această stare actuală provocatoare a tratamentului avansat al cancerului gastric, studiul Keynote-012 realizat de profesorul Kei Muro și colegii săi a arătat inițial rezultate pozitive, indicând faptul că inhibitorii PD-L1 au o potențială valoare terapeutică în cancerul gastric avansat.
Rezultatele studiului Keynote-012 sunt surprinzătoare
În studiul Keynote-012, pacienții PD-L1-pozitivi cu cancer gastric avansat au primit anticorpul anti-PD-1 pembrolizumab până la progresia bolii sau până la reacții adverse intolerabile. Studiul a analizat un total de 162 de pacienți cu cancer gastric avansat, dintre care 65 (40%) au fost pozitivi pentru expresia PD-L1 și, în cele din urmă, 39 (24%) pacienți au fost înrolați în acest studiu internațional multicentric de fază 1B. În mod emoționant, 17 dintre cei 32 de pacienți (53%) au prezentat regresie tumorală; 8 din 36 (22%) pacienți cu eficacitate evaluabilă au avut remisiune parțială confirmată. Această rată de remisie este în concordanță cu rezultatele studiilor de imunoterapie în alte tipuri de cancer, cu un timp mediu de răspuns de 40 de săptămâni, iar 4 din 36 de pacienți (11%) cu remisie a bolii nu au prezentat progresia bolii la momentul raportării. După cum era de așteptat, 9 pacienți (23%) au prezentat evenimente adverse legate de sistemul imunitar. Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse legate de sistemul imunitar. În comparație cu 11% până la 30% dintre pacienții din studiul de chimioterapie de linia a doua, rezultatele au fost foarte surprinzătoare. Având în vedere faptul că rezultatele de supraviețuire ale studiilor clinice internaționale recente privind cancerul gastric sunt afectate de diferențele regionale, Kei Muro și colegii săi au demonstrat în continuare că supraviețuirea pacienților asiatici și non-asiatici în studiul Keynote-012 este similară.
Poate exprimarea PD-L1 să prezică eficacitatea imunoterapiei?
Testarea Keynote-012 folosește imunohistochimia pentru a detecta expresia PD-L1. Pacienții cu celule tumorale, celule imunitare sau aceste două mase celulare trebuie să exprime cel puțin 1% din PD-L1 pentru a fi eligibili pentru studiu. Autorul a reevaluat apoi starea PD-L1 folosind diferite teste. Rezultatele celui de-al doilea test indică faptul că expresia PD-L1 în celulele imune, nu în celulele tumorale, este asociată cu eficacitatea pembrolizumabului în cancerul gastric. În al doilea rând, 8 din cele 35 de probe de biopsie care au putut fi evaluate au avut un rezultat negativ PD-L1. Aceste rezultate demonstrează complexitatea analizei PD-L1 în general, în special evaluarea biomarkerilor pentru cancerul gastric. Această abatere se poate datora modificărilor dinamice ale expresiei PD-L1 după tratament, diferențelor în metodele de evaluare și eterogenității cancerului gastric. Prin urmare, nu este clar dacă în studiile clinice anterioare fără screening al biomarkerilor, unii pacienți cu pacienți aparent PD-L1 negativi care au primit tratament medicamentos anti-PD1 pentru remiterea bolii au fost legați de eterogenitatea exprimării biomarkerilor sau dacă există o corelație reală. între biomarkeri și eficacitate. Sunt necesare cercetări suplimentare
Cea mai bună metodă pentru evaluarea expresiei PD-L1 și dacă este un biomarker predictiv adevărat și eficient în imunoterapia cancerului gastric. Autorii raportează, de asemenea, rezultatele preliminare ale expresiei genei interferonului gamma ca biomarker pentru predicția independentă a leziunilor tisulare primare. Dacă acest rezultat este verificat, poate ajuta la evitarea unor probleme legate de imunohistochimie în viitor.
Probleme care necesită o gândire suplimentară
Desigur, un test eșantion mic precum Keynote-012 are inevitabil unele probleme. În primul rând, nu este clar dacă există o interacțiune între chimioterapia primită în trecut și eficacitatea pembrolizumabului. Deși unii pacienți care au răspuns au primit doar chimioterapie de prima linie sau mai puțin înainte de pembrolizumab, majoritatea (63%) pacienți care au răspuns au primit terapie antitumorală de linia a doua sau mai mult. Mai mult, Keynote-012 este un eșantion mic de studii clinice inițiale și nu poate fi inclus la majoritatea pacienților cu cancer gastric avansat cu supraviețuire scurtă, ceea ce poate face ca ratele de răspuns legate de imunoterapie să fie relativ lente și falsități ocazionale.
Rezultatele progresului sunt cu greu convingătoare. Mai multe studii clinice aflate in desfasurare incearca sa determine intervalul optim de timp pentru imunoterapie pentru pacientii cu cancer gastric. În al doilea rând, deși în teorie, pacienții cu cancer gastric cu microzomi instabili ar trebui să fie mai potriviți pentru imunoterapie și
În studiul Keynote-012, doar jumătate dintre pacienții cu instabilitate a microsateliților tratați cu pembrolizumab au răspuns. Acest subtip de cancer gastric reprezintă 22% din totalul pacienților cu cancer gastric și este demn de studiu suplimentar. În cele din urmă, trebuie luați în considerare cu atenție și parametrii care evaluează rezultatele pozitive ale acestui studiu clinic de imunoterapie pentru cancerul gastric. Proporția de pacienți care au prezentat remisiunea bolii în studiul Keynote-012 a fost mai mică decât cea din studiul RAINBOW cu paclitaxel și ramolizumab combinat. De fapt, testul Keynote-012 este negativ dintr-o definiție pur statistică. Pacienții care au răspuns la tratament nu au prezentat o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii fără progresie și a supraviețuirii globale. În viitor, studiile clinice în curs de desfășurare trebuie, de asemenea, să acorde atenție acestor probleme.
Studiile clinice legate de tratamentele anti-CTLA-4 și anti-PD-1 au avut mare succes în melanom. În comparație, rezultatele studiului Keynote-012 par a fi ușor optimiste. Cu toate acestea, rata anuală de mortalitate a cancerului gastric la nivel mondial este de trei ori mai mare decât a melanomului malign, astfel încât rezultatele acestui studiu sunt încă foarte importante. Pentru majoritatea pacienților cu cancer gastric cărora le lipsesc tratamente eficiente, descoperirile actuale reprezintă un prim pas interesant către obținerea remisiunii pe termen lung a bolii.
