Inflamația cronică poate provoca o varietate de tumori maligne, inclusiv cancer de ficat. Anterior, se credea în general că inflamația afectează direct celulele tumorale și stimulează diferențierea acestora pentru a le proteja de moarte. Universitatea din California, San Diego Michael Karin și alții au descoperit că hepatita cronică stimulează cancerul de ficat prin suprimarea supravegherii imune. (Nature. 2017 Nov 08. doi: 10.1038 / nature24302)
Recently, immunotherapy represented by immune checkpoint inhibitors and adoptive T-cell therapy has achieved great success in tumoare treatment. Prompt the significant effect of activated immune cells to eradicate tumors, but now we have not taken the role of immune surveillance or adaptive immunity in tumorigenesis seriously. This study provides the most powerful and direct evidence to support adaptive immunity to actively prevent cancer de ficat.
Cercetătorii nu au folosit modelul tradițional de șoarece indus de mutații genetice, ci un model de șoarece derivat din cursul natural al steatohepatitei non-alcoolice (NASH). Această tumoare seamănă mai mult cu cancerul de ficat uman. NASH este o boală hepatică cronică progresivă cauzată de acumularea de grăsime în ficat. Poate provoca leziuni hepatice, fibroză și un număr mare de mutații genetice, ducând la ciroză, insuficiență hepatică și carcinom hepatocelular.
Studiul a constatat că mutațiile genetice legate de NASH pot stimula sistemul imunitar, inclusiv celulele T citotoxice, să recunoască și să atace celulele tumorale emergente; cu toate acestea, la oameni și șoareci, hepatita cronică provoacă și acumularea de celule IgA+ limfocite imunosupresoare.
În bătălia dintre două celule imunitare, celulele IgA + și celulele T citotoxice, limfocitele imunosupresoare câștigă. Celulele IgA+ exprimă ligandul morții programate 1 (PD-L1) și interleukina-10 și inhibă direct limfocitele T CD8+ hepatotoxice prin PD-L1. După ce celulele T sunt suprimate, tumorile hepatice se formează și cresc la șoarecii cu hepatită cronică.
În plus, dintre cei 15 șoareci lipsiți de celule T citotoxice anti-tumorale, 27% dintre șoareci au dezvoltat tumori hepatice mari la 6 luni și niciunul dintre șoarecii cu celule T citotoxice nu a avut tumori. Nu există aproape nicio tumoare la șoarecii fără limfocite imunosupresoare, ceea ce sugerează absența celulelor IgA +, astfel încât celulele T citotoxice pot fi lăsate să plece pentru a completa efectul antitumoral.
PD-L1 are ca efect inducerea limfocitelor imunosupresoare pentru a suprima celulele T citotoxice, expunând slăbiciunea acestui mecanism de acțiune. Când cercetătorii au folosit medicamente sau inginerie genetică pentru a inhiba PD-L1, celulele IgA + au fost eliminate din ficat. Celulele T toxice reactivate joacă un rol în eliminarea tumorilor. Acest lucru oferă suport teoretic pentru blocarea PD-L1 cu medicamente inhibitoare PD-1 care pot provoca regresia cancerului hepatic. Primul membru al acestei clase de medicamente, nivolumab, a fost recent aprobat pentru tratamentul carcinomului hepatocelular avansat. Cercetătorii studiază modul în care celulele IgA + sunt agregate în ficat, sperând să găsească modalități de a interfera cu acumularea sau generarea acestor celule și să ofere noi idei pentru prevenirea sau tratamentul precoce al cancerului de ficat.
Nivolumab-ul Bristol-Myers Squibb (Nivolumab, Opdivo) a fost aprobat de FDA din SUA în luna septembrie a acestui an pentru pacienții cu carcinom hepatocelular după tratamentul cu sorafenib, devenind primul și singurul FDA aprobat în această indicație a medicamentelor imune antitumorale.
În prezent, inhibitorii PD-1, inclusiv Pembrolizumab (Keytruda), Durvalumab de la AstraZeneca (Imfinzi), BeiGene BGB-A317, SHR-1210 de la Hengrui etc. Sunt în curs de desfășurare studii clinice pentru tratamentul cancerului hepatic.
