Niedrobnokomórkowy rak płuc i przerzuty do mózgu
Wcześniej przerzuty do mózgu niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC) wiązały się ze złym rokowaniem, a średni czas przeżycia wynosił 7 miesięcy. Jednak mutacje specyficzne dla nowotworu wywołały falę terapii celowanych w przypadku tych przerzutów do mózgu i mogą wydłużyć całkowity czas przeżycia. Przegrupowanie ALK można zaobserwować u około 2–7% NSCLC, dlatego stało się ono celem terapeutycznym w przypadku zaawansowanego NSCLC. Profesorowie Zhang Isabella i Lu Bo ze Stanów Zjednoczonych opublikowali niedawno powiązaną recenzję w The Lancetonology, która obecnie brzmi następująco:
Crizotinib is the first approved anti-ALK tyrosine kinase inhibitor after showing excellent comprehensive effects, but this effect has not been translated into the control of intracranial lesions. The central nervous system (CNS) is a common site of involvement in disease progression. Up to 60% of patients will experience metastasis at this site during treatment with crizotinib: this is due to poor intracranial penetration of the drug and the inherent resistance of the guz mechanizm.
Inhibitory ALK drugiej generacji mają lepszą kontrolę zmian wewnątrzczaszkowych, ale są niespójne, co wymaga od nas zbadania innych opcji leczenia. Ten artykuł jest przeglądem roli ALK w przerzutach do OUN, celowanej terapii ALK zmian wewnątrzczaszkowych i oporności na obecne metody leczenia.
Rola bariery krew-mózg
Bariera krew-mózg chroni mózg przed wnikaniem substancji toksycznych, ale także utrudnia lekom ogólnoustrojowym dotarcie do miąższu mózgu. Z punktu widzenia blokowania, bariera krew-mózg ma kilka cech: na przykład ciągłe ścisłe połączenie między komórkami śródbłonka a złożoną strukturą wspierającą, w tym perycytami i astrocytami, może regulować barierę krew-mózg poprzez przepuszczalność parakrynową; wysoka odporność, około 100 razy większa od naczyń włosowatych obwodowych, selektywnie blokująca niektóre cząsteczki polarne.
Część leczenia ogólnoustrojowego, która przekracza barierę krew-mózg, jest wydalana przez transportery wypływu. Najpowszechniejszymi transporterami wypływu są glikoproteina P, białko oporności wielolekowej 1-6, ABCG2.
W przypadku przerzutów integralność bariery krew-mózg jest upośledzona. W tym czasie struktura naczyniowa bardziej przypomina strukturę naczyniową tkanki wywodzącej się z guza, a uszkodzone połączenie ścisłe wygląda jak wysoce przepuszczalny układ naczyniowy. Strategie zwiększania przepuszczalności bariery krew-mózg obejmują fizyczne zniszczenie jej bariery za pomocą radioterapii, środków hipertonicznych, ultradźwięków o wysokiej intensywności i analogów bradykininy.
Bardziej ukierunkowane programy związane z inhibitorami ALK mogą hamować pompowanie leku i skuteczniej transportować go do miąższu mózgu i komórek nowotworowych.
Przegrupowanie ALK
Translokacje związane z genem ALK można znaleźć w około 2-7% NSCLC, najczęściej jest to translokacja EML4-ALK. Przegrupowanie prowadzi do autofosforylacji i ciągłej aktywacji ALK, aktywując w ten sposób kaskadę sygnalizacyjną RAS i PI3K (patrz wstawka). Aktywacja RAS może skutkować bardziej agresywnymi cechami guza i gorszymi rokowaniami klinicznymi.
Mechanizm rearanżacji ALK niedrobnokomórkowego raka płuca. Może bezpośrednio celować w białka rearanżacyjne ALK (takie jak LDK378, X396, CH5424802); ponadto może celować w efektory upstream (takie jak EGFR) lub dalsze szlaki (takie jak PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR-kinaza Aurora A) w celu zahamowania progresji, przeżycia, proliferacji cyklu komórkowego, i waskularyzacja; może celować w naprawę DNA; może również celować w tworzenie białek, które stymulują wzrost komórek (np. ligandy EGFR, VEGF).
Podobnie jak pacjenci z mutacjami EGFR, pacjenci z rearanżacją ALK mogą być młodsi, palić mniej lub nie palić niż pacjenci typu dzikiego i prawie wszyscy są NSCLC typu gruczolakoraka.
W kilku badaniach oceniano prognostyczne znaczenie rearanżacji ALK w NSCLC, ale wyniki są mieszane. Badania wykazały, że NSCLC z rearanżacją ALK podwaja ryzyko progresji lub nawrotu choroby po 5 latach i sprzyja licznym przerzutom. Pacjenci z rearanżacją ALK mają więcej przerzutów w momencie rozpoznania, a ryzyko przerzutów do osierdzia, opłucnej i wątroby jest większe. Istnieją również badania, które twierdzą, że rearanżacja ALK i pacjenci z typem dzikim są podobni pod względem nawrotów, przeżycia wolnego od choroby i całkowitego przeżycia; istnieją również badania pokazujące, że rearanżacja ALK poprawia przeżycie całkowite u pacjentów z NSCLC w stopniu I-III.
Jeśli chodzi o to, czy NSCLC z rearanżacją ALK jest bardziej prawdopodobne, że zostanie przeniesiony do mózgu, dane są bardzo zróżnicowane. Badania wykazały, że 3% pacjentów z przerzutami NSCLC do mózgu może zobaczyć translokację ALK, a 11% - amplifikację. Badanie to pokazuje, że liczba kopii genu ALK w przerzutach ma tendencję do wzrostu, co może wynikać z selektywnej przewagi komórek nowotworowych z translokacją ALK podczas przerzutów.
Rola kryzotynibu w przerzutach do mózgu
Kryzotynib firmy Pfizer jest drobnocząsteczkowym inhibitorem zatwierdzonym przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia NSCLC z progresją rearanżacji ALK, ukierunkowanym na kinazy tyrozynowe ALK, MET i ROS. Hamując kinazy tyrozynowe ALK i MET, kryzotynib może hamować fosforylację tyrozyny aktywowanej ALK.
Szereg badań, w tym porównanie kryzotynibu ze standardowymi schematami chemioterapii u pacjentów z zaawansowanym postępującym NSCLC z rearanżacją ALK, wykazało, że ten pierwszy zapewnia lepsze przeżycie wolne od progresji, skuteczność leczenia nowotworu i ogólną jakość życia. Inne badania wykazały, że ogólny obiektywny wskaźnik skuteczności wewnątrzczaszkowej i wskaźnik kontroli choroby w przypadku kryzotynibu po 12 tygodniach wyniosły odpowiednio 18% i 56%; średni czas progresji wewnątrzczaszkowej po zastosowaniu tego leku u wcześniej nieleczonych pacjentów wyniósł 7 miesięcy. Kontrola zmian wewnątrzczaszkowych po 12 tygodniach była zbliżona do kontroli zmian ogólnoustrojowych.
Ogólna skuteczność i czas trwania kontroli pacjentów, którzy przeszli wcześniej radioterapię wewnątrzczaszkową, uległy poprawie. Całkowity skuteczny wskaźnik wewnątrzczaszkowy wyniósł 33%, wskaźnik kontroli choroby po 12 tygodniach wyniósł 62%, a mediana czasu do progresji wyniosła 13.2 miesiąca. Ważne jest, aby u pacjentów, którzy nadal stosują kryzotynib, nastąpił postęp, ale ich całkowity czas przeżycia jest dłuższy niż w przypadku pacjentów, którzy nie kontynuowali stosowania leku w trakcie progresji.
Niedawno kryzotynib jako badanie III fazy leczenia pierwszego rzutu obejmowało 3 pacjentów, którzy wcześniej przeszli radioterapię z powodu przerzutów do mózgu i stwierdzili, że średni czas progresji śródczaszkowej był równoważny grupie chemioterapii. Ważnym punktem tego badania jest to, że wszyscy pacjenci byli najpierw leczeni radioterapią, a poprzednie badanie PROFILE wykazało, że radioterapia może poprawić skuteczność i dlatego nadmiernie uwypukliło działanie wewnątrzczaszkowe powodowane przez sam kryzotynib.
Powiązana wiedza na temat przerzutów z rearanżacji ALK do mózgu pochodzi z opisów przypadków i analizy podgrup badań klinicznych. Analizując te dane, ważne jest, aby ocenić charakterystykę pacjentów, tak jak opisano w opisie przypadku, ponieważ wiele badań obejmowało różne przypadki bez rozróżnienia: przerzuty objawowe i bezobjawowe, leczenie wstępne. różne działania następcze. W badaniu inhibitorów ALK drugiej generacji konieczne jest również rozróżnienie, czy kryzotynib był wcześniej stosowany.
Dane wskazują, że wewnątrzczaszkowa skuteczność kryzotynibu jest różna. Wielu pacjentów wykazuje częściową lub całkowitą remisję zmian pozaczaszkowych, ale guzy OUN rozwinęły się i dlatego muszą przejść chemioterapię lub rozważyć
se leków drugiej generacji.
Chociaż kryzotynib jest ogólnie skuteczny, u większości pacjentów z NDRP z rearanżacją ALK nadal występują przerzuty lub progresja podczas leczenia. Wczesne badania wykazały, że OUN jest głównym miejscem niepowodzenia leczenia podczas leczenia kryzotynibem u prawie połowy pacjentów. Ostatnie badania wykazały, że niepowodzenie leczenia OUN obserwuje się u 70% pacjentów! Wynika to ze słabej przepuszczalności kryzotynibu do ośrodkowego układu nerwowego, ale także z powodu ograniczonej biernej dyfuzji i aktywnego pompowania glikoproteiny P.
W badaniu określono stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym podczas leczenia kryzotynibem u pacjentów z przerzutami raka płuca z rearanżacją ALK do mózgu: 0.617 ng / ml, podczas gdy stężenie w surowicy wynosi 237 ng / ml. Wyjaśnieniem progresji zmian w ośrodkowym układzie nerwowym jest to, że proces przerzutów jest bardziej agresywny niż guz pierwotny lub mutacje w domenie wiążącej kryzotynib.
Rola inhibitorów ALK drugiej generacji w przerzutach do mózgu
Cerytynib firmy Novartis jest inhibitorem kinazy tyrozynowej specyficznej dla ALK drugiej generacji, zatwierdzonym przez FDA, a także ukierunkowanym na IGF-1R, receptor insuliny i ROS1. Poprzez inne szlaki cerytynib hamuje autofosforylację ALK i dalszy szlak STAT3. W badaniu fazy 1 efektywny odsetek pacjentów bez kryzotynibu wynosił 62%. W związku z tym opracowywane i wdrażane są dwa badania fazy 2.
Alektynib Roche został już zatwierdzony przez FDA za przełomowy postęp w leczeniu. Badania wykazały, że u pacjentów z NDRP z rearanżacją ALK, którzy nie byli leczeni kryzotynibem, skuteczna częstość stosowania alektynibu wynosi 93.5% (43/46 przypadków), a odpowiednie badanie III fazy jest obecnie w toku.
Przedkliniczne badania farmakologiczne wykazały już, że alektynib ma lepszą przepuszczalność leku do OUN niż kryzotynib, a stężenie leku w OUN wynosi 63-94% stężenia w surowicy. Może to wynikać z faktu, że alektynib różni się od kryzotynibu i cerytynibu, glikoproteina P nie ma na niego wpływu i nie może być aktywnie wydalana ze środowiska wewnątrzczaszkowego.
W badaniu pacjentów opornych na kryzotynib, 21 z 47 włączonych pacjentów to bezobjawowe przerzuty do mózgu lub pacjenci z przerzutami do mózgu, ale bez leczenia, 6 pacjentów osiągnęło całkowitą remisję po alektynibie, 5 jeden pacjent osiągnął częściową remisję, a ośmiu pacjentów miało stabilne guzy.
W tym badaniu 5 pacjentów poddano pomiarowi płynu mózgowo-rdzeniowego i stwierdzono, że istnieje liniowa zależność między stężeniem leku w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym nieskoniugowanym. Spekuluje się, że najniższe stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi 2.69 nmol / l, co przewyższa o połowę stężenie hamujące inhibitorów ALK zgłoszone wcześniej. W drugiej fazie badania 14 pacjentów, którzy nie otrzymywali kryzotynibu, leczono alektynibem, a 9 pacjentów przeżyło bez progresji dłużej niż 12 miesięcy.
Kolejny przełomowy lek zatwierdzony przez FDA, brygatynib firmy ARIAD Pharmaceuticals nie tylko hamuje ALK, ale także celuje w EGFR i ROS1. Badanie nad lekiem wykazało, że 16 pacjentów opornych na kryzotynib miało już przerzuty wewnątrzczaszkowe, gdy zaczęli przyjmować lek, a 4 z tych 5 pacjentów wykazało obrazowanie po przyjęciu leku. efektywny.
Istnieje niewiele badań dotyczących aktywności inhibitorów kinazy tyrozynowej I i II generacji na OUN, ale są też wieloośrodkowe randomizowane badania III fazy.
Rola inhibitorów ALK w przerzutach Piala
Istnieje niewiele badań dotyczących przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych w zmianach rearanżacyjnych ALK ze względu na złe ogólne rokowanie i trudności w ilościowym określeniu efektu terapeutycznego. Niektórzy badali 125 przypadków NSCLC przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych i stwierdzili, że całkowite przeżycie po radioterapii całego mózgu (WBRT) nie uległo poprawie, ale czas przeżycia po chemioterapii podpajęczynówkowej był dłuższy.
W retrospektywnej analizie 149 przypadków NDRP przerzutów opon mózgowych do opon mózgowo-rdzeniowych całkowity czas przeżycia chorych po chemioterapii podpajęczynówkowej, inhibitorach EGFR i WBRT uległ poprawie. Istnieje również kilka doniesień o przypadkach wskazujących, że u pacjentów z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych z rearanżacją ALK zmiany wewnątrzczaszkowe u pacjentów z kryzotynibem i podpajęczynówkowym stosowaniem metotreksatu uległy poprawie. Ale danych jest niewiele i nie można wyciągnąć żadnych wniosków.
Rola innych leków drugiej generacji w przerzutach opon mózgowo-rdzeniowych nie jest jeszcze rozstrzygająca, ale obecnie stosowany schemat chemioterapii wewnątrzczaszkowej z dodatkiem alektynibu lub inhibitorów kinazy tyrozynowej wydaje się najbardziej skuteczny.
Przeciwdziałanie oporności na inhibitory kinazy tyrozynowej
Wielu pacjentów z kryzotynibem rozwinęło nabytą oporność, a wielu wystąpiło w OUN. Próbą wzmocnienia wewnątrzczaszkowego działania kryzotynibu jest zwiększanie dawki. W niektórych opisach przypadków pojedyncza dawka kryzotynibu została zwiększona z 250 mg do 1000 mg w standardowym schemacie; niektóre były łączone z innymi lekami, zwiększając jednocześnie kryzotynib do 600 mg.
Przy zwiększaniu dawki efekt został do pewnego stopnia poprawiony; wyjaśnieniem tego jest fakt, że kryzotynib ma dużą dawkę, a połączenie leków poprawia skuteczność guzów rearanżacji ALK w przypadku innych leków.
Obecne inhibitory ALK drugiej generacji, serytynib, alektynib i brygatynib, mają maksymalny skuteczny wskaźnik wynoszący 58–70%. Badania wykazały, że niektóre mutacje powodujące oporność na inhibitory kinazy tyrozynowej drugiej generacji mogą być celem innych inhibitorów kinazy tyrozynowej.
Istnieją dowody na to, że fuzja EML4-ALK jest związana z Hsp90, który odgrywa ważną rolę we wzroście wielu typów nowotworów. Komórki NSCLC z rearanżacją ALK, takie jak ganetespib, AUY922, retispamycyna, IPI-504 i inne leki, mogą powodować apoptozę i regresję guza poprzez degradację białka fuzyjnego ALK.
Terapia skojarzona kryzotynibem i IPI-504 może już przynieść bardzo ekscytujący efekt regresji guza. Ponadto komórki nowotworowe oporne na kryzotynib również wykazywały trwałą wrażliwość na inhibitory Hsp90. Obecnie istnieją powiązane badania fazy 1 i fazy 2.
Aby przezwyciężyć oporność na kryzotynib, planowane są również dalsze lub inne ścieżki aktywacji. Na przykład, istnieją powiązane badania nad mTOR, PI3K, IGF-1R, itp. Oczekuje się, że technologia sekwencjonowania nowej generacji rozwinie inne technologie przeciwlekowe i dalsze eksperymenty z kinazami zależnymi od cyklin, kinazami aurora i regulatorami epigenetycznymi.
Dostosuj inhibitory ALK, aby poprawić ich przepuszczalność lub aktywność OUN
Inhibitory ALK drugiej generacji o unikalnych właściwościach mogą przekraczać barierę krew-mózg, selektywnie rozwiązując w ten sposób problem zwiększania dawki w OUN. W modelu mysim przepuszczalność X-396 w mózgu jest równoważna kryzotynibowi, X-396 może teoretycznie osiągnąć ponad czterokrotnie większe stężenie hamujące w płynie mózgowo-rdzeniowym, a stężenie kryzotynibu w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi połowę stężenie o połowę hamujące! Zwiększoną skuteczność X-396 można łączyć z jonami wodoru i zwiększonym efektem wewnątrzczaszkowym przy tym samym stężeniu w połączeniu z ALK.
X-396 przechodzi obecnie badania kliniczne, aby ocenić, czy jest klinicznie skuteczny. Struktura innych leków drugiej generacji jest podobna do struktury X-396, zwiększył się również stosunek ich stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym do osocza, co będzie miało lepszy wpływ na guzy wewnątrzczaszkowe.
Teoretycznie istnieją sposoby na zwiększenie przepuszczalności OUN poprzez zmniejszenie objętości molekularnej, zwiększenie rozpuszczalności tłuszczu i zmodyfikowanie go w celu uniknięcia wiązania się z typowymi białkami wypływowymi na barierze krew-mózg. Alektynib ma silną przepuszczalność OUN ze względu na słabe wiązanie z glikoproteiną P. Innym inhibitorem ALK drugiej generacji, PF-06463922, jest zapobieganie jego odpływowi przez barierę krew-mózg i powierzchnię guza, a szczególnie zwiększanie przepuszczalności OUN i guza. Zasada jest taka
aby zmniejszyć masę cząsteczkową, zwiększyć rozpuszczalność tłuszczu, zmieniono liczbę wiązań wodorowych.
Reguluj barierę krew-mózg, aby zwiększyć przepuszczalność
Innym sposobem na zwiększenie stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym jest zwiększenie przepuszczalności bariery krew-mózg. Jak wspomniano wcześniej, bariera krew-mózg pełni rolę pasywną i aktywną: glikoproteina P jest głównym czynnikiem aktywnie usuwającym substancje. Dlatego jednym z rozwiązań jest zahamowanie wiązania glikoproteiny P do leku.
W modelu mysim dodanie elakrydaru może spowodować wewnątrzczaszkowe stężenie kryzotynibu nawet 70 razy po 24 godzinach, a stężenie w osoczu jest prawidłowe, co może być spowodowane wysyceniem wchłaniania wewnątrzczaszkowego. Ponieważ łączne działanie leków jest dobre, należy rozważyć badania na ludziach i należy zwrócić uwagę na badanie w połączeniu z cerytynibem i innymi lekami.
Inny kierunek badań koncentruje się na wazoaktywnej kininie, takiej jak zastosowanie analogów kininy do regulacji bariery krew-mózg poprzez prostaglandyny i tlenek azotu. Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że ten schemat może zwiększyć spożycie leku przez OUN i zwiększyć całkowite przeżycie. Kinina wazoaktywna w połączeniu z inhibitorami ALK może zwiększać ciało wewnątrzczaszkowe i może być badana ilościowo poprzez pobieranie próbek płynu mózgowo-rdzeniowego lub prognozy kliniczne.
Regulacja mikrośrodowiska guza
Istotne dowody wykazały, że przerzutowe komórki nowotworowe z większym prawdopodobieństwem atakują nieprawidłowe mikrośrodowiska, takie jak naczynia krwionośne, naczynia limfatyczne i macierz zewnątrzkomórkowa. To nienormalne mikrośrodowisko zwiększa progresję guza, przerzuty i oporność na leczenie, co jest szczególnie ważne w przypadku mutacji prowadzących do większej liczby przerzutów.
Jedna z teorii głosi, że normalizacja stanu fizjologicznego zdrowej tkanki może poprawić rokowanie pacjenta. Jednym z głównych celów normalizacji jest radzenie sobie z zaburzoną strukturą naczyniową. Perfuzja naczyniowa tych naczyń krwionośnych jest zmniejszona, co zmniejsza dotarcie leku do tkanki docelowej i powoduje miejscowe niedotlenienie. Niedotlenienie nie tylko zwiększa progresję guza i przerzuty, ale jest również oznaką inwazyjności guza i zmniejsza efekty terapii tlenowej, np. Radioterapii.
VEGF inhibitors have been used to reduce disordered angiogenesis and restore the vascular microenvironment. In the mouse glioblastoma model, the VEGF inhibitor bewacyzumab reduces hypoxia and enhances the effect of radiotherapy. This type of benefit can also be seen in cytotoxicity treatment when blood vessels are normalized, but no studies have been conducted on the combination of ALK and VEGF inhibitors.
ALK zmienia rolę radioterapii śródmózgowia NSCLC
Wiek pacjentów z guzami rearanżacji ALK jest stosunkowo niski, co jest jedną z kluczowych kwestii, które należy wziąć pod uwagę podczas leczenia zmian wewnątrzczaszkowych, ponieważ wielu pacjentów nadal pracuje, ma małe dzieci i musi opiekować się swoimi rodzinami. Wymaga to ochrony funkcji poznawczych, szczególnie ważnych funkcji poznawczych.
Wraz z odkryciem inhibitorów ALK oczekiwaną długość przeżycia tych pacjentów obliczono w latach, a priorytetem powinna być długoterminowa kontrola z minimalnymi długoterminowymi skutkami ubocznymi. Pacjenci z NDRP z rearanżacją ALK mają wydłużone przeżycie, nawet jeśli mają przerzuty do mózgu, co zmienia cel leczenia z prostego paliatywnego na utrzymanie jakości życia i funkcji poznawczych pacjentów.
Ze względu na wydłużony czas przeżycia, pacjentom z mniejszymi przerzutami zdecydowanie zaleca się rozważenie radiochirurgii stereotaktycznej, ponieważ WBRT zniszczy tworzenie pamięci i przypominanie sobie informacji. Niemniej jednak rozlane przerzuty do mózgu nadal wymagają WBRT, co może być okazją do wykorzystania uszkodzonej bariery krew-mózg i jednoczesnego zastosowania leków celowanych w celu zwiększenia stężenia płynu mózgowo-rdzeniowego.
Istnieje niewiele danych dotyczących skutków ubocznych kryzotynibu w połączeniu z radioterapią. Dlatego pacjenci otrzymujący kryzotynib z powodu zmian wewnątrzczaszkowych muszą odstawić lek na co najmniej 1 dzień przed radioterapią. U niektórych pacjentów kryzotynib został ponownie zastosowany po radioterapii w mózgu i stwierdzono, że kryzotynib jest nadal skuteczny w przypadku zmian pozaczaszkowych po radioterapii, co jest również zgodne z niską przepuszczalnością leków do OUN przed radioterapią.
Badania wykazały, że pacjenci z przerzutami do mózgu z rearanżacją ALK mają znacznie dłuższy czas przeżycia po radioterapii niż pacjenci z ALK typu dzikiego. Może to być spowodowane zwiększoną przepuszczalnością bariery krew-mózg i zmniejszoną ekspresją glikoproteiny P w ciągu tygodni po radioterapii. Pomimo zwiększonego ryzyka skutków ubocznych terapii skojarzonej, łatwiej jest przeprowadzić badania terapii skojarzonej z mniejszą liczbą skutków ubocznych inhibitorów ALK, a zwiększona przepuszczalność po radioterapii może być ponownie ukierunkowana.
Należy podkreślić kolejność terapii celowanej i radioterapii. Różne powiązane badania wykazały, że dalsze stosowanie inhibitorów ALK może przynieść korzyści, ale nie ma porównania różnych inhibitorów ALK. Badania wykazały, że stosowanie kryzotynibu po WBRT może również poprawić kontrolę zmian wewnątrzczaszkowych. Podsumowując, dane wskazują, że inhibitory ALK mogą być zalecane po radioterapii i mogą poprawić skuteczność leku.
Wytyczne i przyszłe kierunki
W przypadku postępu choroby lub przerzutów do mózgu należy rozważyć interdyscyplinarne dyskusje obejmujące onkologię, radioterapię, neurochirurgię itp. National Comprehensive Cancer Treatment Network zaleca, aby pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu stosowali sam kryzotynib. W przypadku progresji zmian wewnątrzczaszkowych należy rozważyć SRS lub WBRT w przypadku wystąpienia objawów, a następnie zastosować inhibitory ALK. Jeśli zmiana może być leczona SRS, należy rozważyć unikanie radioterapii całego mózgu, aby nie wpływać na funkcje poznawcze.
Wytyczne zalecają nadal stosowanie kryzotynibu lub cerytynibu u pacjentów z bezobjawową progresją. Opisy przypadków wskazują, że czas przeżycia wolnego od progresji jest różny między kryzotynibem a radioterapią po radioterapii. Skuteczność inhibitorów ALK drugiej generacji powinna zachęcać klinicystów do stosowania tych leków w miarę postępu choroby w celu usprawnienia leczenia wewnątrzczaszkowego.
Ze względu na duże prawdopodobieństwo wznowy wewnątrzczaszkowej podczas stosowania inhibitorów ALK, po radioterapii wymagane są częste badania MRI w celu oceny postępu przerzutów. W przypadku przerzutów leczonych WBRT zaleca się wykonywanie MRI co 3 miesiące. Oczywiście, przegrupowania ALK na tym skorzystają.
W przypadku dalszego zaostrzenia przerzutów lekarz powinien zmienić stosowany inhibitor ALK, a jeśli pojawią się objawy, ponownie naświetlić; z punktu widzenia stosunku korzyści do ryzyka nadal wolą być ponownie leczeni. W przypadku zmian wewnątrzczaszkowych z rearanżacją ALK, jeśli radioterapia z dodatkiem inhibitorów ALK postępuje, najlepszym rozwiązaniem wydaje się skojarzenie pemetreksedu.
Modyfikacja inhibitorów ukierunkowanych na ALK w celu przezwyciężenia powszechnej lekooporności, zwiększenia jego przepuszczalności dla OUN oraz poprawy jego siły wiązania i efektu po osiągnięciu celu, coraz więcej badań w tym zakresie. W najbliższej przyszłości stężenie tych leków w OUN będzie wyższe i będzie można je podawać sekwencyjnie, gdy pojawi się lekooporność wewnątrzczaszkowa.
Wraz ze wzrostem liczby dostępnych technik testowania DNA pacjentom można zalecić powtarzanie biopsji w celu oceny mechanizmu oporności na leki w miarę ich postępu, co pomoże w klinicznym zastosowaniu skuteczniejszych inhibitorów kinazy tyrozynowej.
Wnioski
Współczynnik przerzutów do mózgu wszystkich nowotworów rośnie. Jednym z programów zwiększających skuteczność jest napisanie artykułu o nieprawidłowościach genetycznych określonych nowotworów, takich jak rearanżacja ALK. U pacjentów w
W przypadku raka płuc z rearanżacją ALK kryzotynib okazał się lepszy od standardowej chemioterapii, ale jego kontrola zmian wewnątrzczaszkowych nadal nie jest idealna. Ten problem i pojawienie się mutacji związanych z działaniem kryzotynibu spowodowały pojawienie się wielu leków przeciw ALK drugiej generacji, które działają na różnych szlakach lub zwiększają przepuszczalność bariery krew-mózg.
W preparatach przeciw ALK drugiej generacji, takich jak cerytynib, chociaż glikoproteina P nadal częściowo ją wypompowuje, wykazała znaczną kontrolę zmian wewnątrzczaszkowych. Efekt wewnątrzczaszkowy zależy od skuteczności leku, a przepuszczalność bariery krew-mózg może mieć inne niewyjaśnione czynniki.
Ponieważ leki nakierowane na ALK są stosunkowo nowe, wciąż niewiele jest badań nad połączeniem tego leku i radioterapii w przypadku przerzutów do mózgu, ale jest to również jeden z ważnych i potencjalnie skutecznych programów w terapii skojarzonej. Podsumowując, wyjaśniono, że pacjenci z NSCLC z rearanżacją ALK mogą aktywnie przeżyć dłużej po skorzystaniu z nowych leków celowanych.
Jeśli chodzi o poznanie i funkcję zmian przerzutowych w OUN, potrzebne są dalsze badania nad nowymi opcjami leczenia, aby rozwiązać problemy związane z jakością życia i rokowaniem funkcjonalnym. Istnieje również pilna potrzeba zbadania mechanizmów lekooporności. Oczywiście, pierwszą rzeczą, która ma znaczenie, jest to, że klinicyści powinni wzmocnić badanie pacjentów z przerzutami do mózgu, aby wyjaśnić optymalny czas stosowania inhibitorów kinazy tyrozynowej I i II generacji u pacjentów z NSCLC, a także optymalny czas dla mózgu radioterapia.
