Rak wątroby
Rak wątroby jest obecnie piątą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu nowotworów na świecie. Obecnie lekiem pierwszego rzutu stosowanym w leczeniu systemowym jest głównie sorafenib, który zwykle wydłuża jedynie przeżycie całkowite o 3 miesiące i powoduje poważne skutki uboczne.
W 2010 roku immunoterapia po raz pierwszy okazała się skuteczna w przypadku czerniaka. Od tego czasu jego celem jest cząsteczka immunosupresyjna PD-1, ligand programowanej śmierci komórkowej 1 (PD-L1) i antygen 4 związany z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA -4). Przeciwciała monoklonalne zostały dopuszczone do umieszczania na liście jedna po drugiej, łamiąc poprzez fortecę różnych guzów litych i przynosząc ogromne korzyści w zakresie przeżycia pacjentów z zaawansowanym nowotworem, w tym rakiem wątrobowokomórkowym.
Na przykład, dane z inhibitorów punktów kontrolnych immunologicznych w stadium I / II zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego pokazują, że wskaźnik trwałej obiektywnej odpowiedzi dla stosowania w pierwszej i drugiej linii wynosi około 20%. Trwają również badania kliniczne anty-PD-1/anty-PD-L1 w połączeniu z innymi cząsteczkami punktów kontrolnych. Oprócz inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych, do badań fazy I/II weszły również inne strategie wykorzystania układu odpornościowego, w tym terapia komórkami NK z komórek CAR-T i szczepionki peptydowe przeciwko antygenom raka wątrobowokomórkowego. Poniżej dokonamy systematycznego podsumowania dla wszystkich.
Immunologiczny inhibitor punktu kontrolnego
PD-1 i PD-L1 / PD-L2
Immunologiczne punkty kontrolne to cząsteczki na powierzchni komórek T, które mogą hamować lub stymulować układ odpornościowy. Co ważne, odpowiadają za utrzymanie własnej tolerancji i zapobieganie niepotrzebnym lub nadmiernym reakcjom odpornościowym.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced rak wątroby które są oporne na NEXAVAR.
On November 9, 2018, the US FDA approved the immunoterapia drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Obecnie trwa kilka prób klinicznych innych immunoterapii anty-PD-1 / anty-PD-L1. (Keynote-240, NCT02702401 i Keynote-394, NCT03062358) to dwa badania kliniczne III fazy porównujące keytruda jako lek drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym HCC z placebo.
Ponadto kilka nowych inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych Tislelizumab (anty-PD-1), kamrelizumab (anty-PD-1) i durwalumab (anty-PD-L1) jest obecnie ocenianych jako wskaźniki odpowiedzi na leczenie drugiego rzutu.
CTLA-4
CTLA-4 to homolog CD28 wyrażany na aktywowanych limfocytach T. Hamuje aktywację komórek T, rywalizując o CD7 swojego liganda B1-28, który przekazuje sygnał immunostymulujący, a z kolei dostarcza sygnał hamujący do komórek T.
tremelimumab (tisimumab) jest jedynym przeciwciałem anty-CTLA-4 testowanym jako monoterapia lub terapia skojarzona w leczeniu zaawansowanego HCC. Niewielkie pilotażowe badanie kliniczne z udziałem 20 pacjentów z wiremią z HCC związanym z wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) wykazało, że nie tylko wskaźnik częściowej odpowiedzi aktywności przeciwnowotworowej wyniósł 17.6%, ale także wykazano aktywność przeciwwirusową i znaczne zmniejszenie miana wirusa.
Inne hamujące punkty kontrolne i immunologiczne punkty kontrolne
Oprócz PD-1 / PD-L1 i CTLA-4 istnieją inne receptory hamujące, w tym mucyna 3 immunoglobuliny komórek T (TIM-3) i gen aktywacji limfocytów 3 (LAG-3). Próby łączące terapię anty-PD-1/anty-PD-L1 z lekami ukierunkowanymi na TIM-3 (NCT03099109) i LAG-3 (NCT03005782 i NCT01968109) są już w toku.
Połączona strategia immunoterapii w zaawansowanym raku wątroby
Chociaż wskaźnik odpowiedzi na leczenie pojedynczymi środkami inhibitorami punktów kontrolnych odporności znacznie przekroczył wskaźnik odpowiedzi na sorafenib, ale ogólnie jest nadal bardzo niski (<20%). Dlatego w klinice nadal badamy strategie maksymalizacji odpowiedzi pacjenta. Na przykład, połączenie inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych z innymi inhibitorami punktów kontrolnych, drobnocząsteczkowymi inhibitorami kinaz, innymi terapiami ogólnoustrojowymi i miejscowymi.
Badanie I/II fazy dotyczące połączenia dewarumabu (durwalumab) i temlimumabu (tremelimumab) w zaawansowanym raku wątroby wykazało 20% odsetek odpowiedzi bez żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych. Obecnie trwa rekrutacja do badania III fazy (NCT03298451) tego połączenia w leczeniu pierwszego rzutu.
Badana jest także synergia pomiędzy inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego a terapiami miejscowymi (w tym ablacją, radioterapią i chemoembolizacją przeztętniczą (TACE)). Guzy z niskim ładunkiem mutacji i mniejszą liczbą nowych antygenów są na ogół mniej immunogenne i nie wykazują żadnej/niskiej odpowiedzi (lub pierwotnej oporności) na inhibitory punktów kontrolnych. Miejscowe leczenie i radioterapia wywołują stan zapalny i wytwarzają nowe antygeny, które są uwalniane do krwioobiegu. Dlatego oczekuje się, że połączenie inhibitorów punktów kontrolnych i terapii miejscowej zwiększy wrażliwość na inhibitory punktów kontrolnych.
We wstępnym badaniu 32 pacjentów temlimumab (tremelimumab) był stosowany w połączeniu z ablacją częstotliwością radiową lub TACE. Reakcje częściowe obserwuje się nawet u 25% pacjentów.
Dział medyczny Global Oncologist Network wymienia aktualne badania kliniczne monoterapii inhibitorem immunoterapii i terapii skojarzonej w poniższej tabeli w celach informacyjnych. Osoby, które chcą wziąć udział, mogą zadzwonić do oddziału medycznego w celu wstępnej oceny.
Terapia immunologiczna
TERAPIA KOMÓRKOWA CAR-T
T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including guz cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.
Terapia komórkami NK
NK (natural killer cell, NK) to komórka odpornościowa o najsilniejszym działaniu przeciwnowotworowym. Najpotężniejszym miejscem jest to, że może bezpośrednio i szybko obce ciała obce (infekcje wirusowe i bakteryjne) bez procesu prezentacji antygenu i bez zgłaszania się innych osób. Komórki, komórki rakowe, komórki starzejące się itp.)
Komórki NK, takie jak „Patrol molekularny”, patrolują krwiobieg. Gdy znajdą obce komórki lub zmutowane komórki, które utraciły swoją samoidentyfikację (tzw. MHC), receptor komórki NK natychmiast wysyła sygnał i pędzi do błony komórki docelowej. To znaczy, komórki NK muszą być na pierwszej linii bitwy. Uwalnia do niego toksyczne cząsteczki, szybko rozpuszcza komórki docelowe i powoduje śmierć komórek rakowych w ciągu 5 minut.
Należy zauważyć, że komórki NK, jako rdzeń układu odpornościowego, są najcenniejszymi komórkami odporności wrodzonej w organizmie człowieka, ale występują bardzo rzadko we krwi obwodowej człowieka, stanowiąc zaledwie 5% -10% limfocytów. Komórki stanowią 30-50% limfocytów w wątrobie ludzkiej wątroby. W porównaniu z krążącymi komórkami NK, komórki NK w wątrobie mają unikalne cechy fenotypowe i funkcjonalne, wykazując wyższą cytotoksyczność wobec komórek nowotworowych. Podczas występowania raka wątroby zmniejsza się udział komórek NK oraz funkcja produkcji cytokin (interferonu-γ) i aktywność cytotoksyczna. Dlatego terapie reaktywujące komórki NK i wykorzystujące je do atakowania nowotworów obejmują m.in
chemioimmunoterapia i przeszczep adopcyjny komórek NK. Obecnie istnieje 7 badań klinicznych I/II fazy poświęconych immunoterapii opartej na komórkach NK u pacjentów z HCC, z których większość przyjmuje adoptywny transfer autologicznych lub allogenicznych komórek NK.
Szczepionka peptydowa
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
Wstępne badanie I fazy obejmujące 33 pacjentów z zaawansowanym HCC stosujących szczepionkę peptydową GPC3 wykazało, że szczepionka była dobrze tolerowana, 1 pacjent miał częściową remisję (3%), a 19 pacjentów miało stabilną chorobę po 2 miesiącach (58%). Dziewięćdziesiąt procent pacjentów rozwinęło odpowiedź cytotoksycznych limfocytów T po indukcji swoistą szczepionką GPC3, co było związane z całkowitym przeżyciem. Obecnie badane jest skojarzone zastosowanie szczepionki peptydowej GPC3 i innych terapii.
Słowa dla pacjentów z rakiem wątroby
Wkroczyliśmy w nową erę w leczeniu raka wątrobowokomórkowego, w której wkrótce podstawą staną się strategie oparte na inhibitorach immunologicznych punktów kontrolnych, czy to w monoterapii, czy w połączeniu z innymi inhibitorami punktów kontrolnych i inhibitorami kinazy. Ponadto nowe badania i rozwój immunoterapii przyniosły więcej nadziei i opcji leczenia zaawansowanym pacjentom. Ponieważ badań klinicznych jest zbyt wiele, nie sposób przedstawić ich pojedynczo w tym artykule.
