Tutaj chcesz się dowiedzieć, co zrobić z lekoopornością leków ukierunkowanych na niedrobnokomórkowego raka płuc
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced niedrobnokomórkowego raka płuca in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1. Dlaczego terapia celowana niedrobnokomórkowego raka płuca jest oporna?
Ukierunkowana lekooporność dzieli się zwykle na oporność pierwotną i oporność wtórną.
1. Pierwotna lekooporność: odnosi się do własnych docelowych mutacji EGFR pacjenta, ale ze względu na naturalną obecność mutacji genu KRAS tabletki gefitynibu i chlorowodorku erlotynibu oraz inne leki celowane nie są skuteczne. Po 3 miesiącach stosowania pojawia się lekooporność.
2. Wtórna lekooporność: In the course of targeted drug treatment, because the target signal pathway continues to be inhibited by drugs, the guz produces other gene mutations in order to escape the drug, inhibiting the therapeutic effect of the targeted drug on the EGFR target, thereby Lead to drug resistance. The effective time of medication is usually more than 3 months.
2. Mechanizm lekooporności terapii celowanej niedrobnokomórkowego raka płuca
There are currently three specific mechanisms for non-small cell rak płuc drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3. Jak ocenić, czy pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca mają lekooporność?
1. Zwykle, gdy lek jest oporny, docelowy lek nie jest w stanie kontrolować wzrostu guza, co powoduje jego rozrost lub odległe przerzuty. W tym czasie u pacjenta wystąpią pewne objawy, takie jak brak kaszlu wcześniej, ale niedawno zaczął kaszleć lub po przerzutach do mózgu. Pacjent będzie miał zawroty głowy, ból głowy, wymioty bez przyczyny, a u pacjentów z przerzutami do kości odczuje ból, ucisk na nerwy i inne objawy. W tym momencie pacjent musi zachować czujność.
2. W przypadku pacjentów, u których może rozwinąć się oporność na leki, najlepszym sposobem jest pójście do szpitala na regularne badania kontrolne. Określ, czy docelowy lek jest oporny za pomocą markerów nowotworowych i badań obrazowych.
4. Gdy u pacjenta rozwinie się lekooporność, lekarz zwykle zaleca wykonanie drugiej biopsji, co to oznacza
Ogólnie rzecz biorąc, wszyscy chorzy na raka płuca, którzy przyjmują leki EGFR-TRI i mają progresję choroby, powinni zostać poddani drugiej biopsji.
1. Usuń ponownie patologiczną diagnozę, aby określić, czy jest to nowy pierwotny rak, czy nawrót raka.
2. Wykonaj drugie badanie genetyczne, aby ustalić, czy jest to lekooporność spowodowana ponowną mutacją genu i czy istnieje nowy plan leczenia celowanego.
Druga biopsja może szybko wykryć postęp choroby, ujawnić mechanizmy oporności na leki i opracować odpowiednie plany dalszego leczenia. Druga biopsja dzieli się głównie na biopsję tkanki i biopsję płynu. Biopsję tkanki dzieli się głównie na biopsję torakotomii, biopsję bronchoskopową i przezskórną biopsję płuc. W przypadku pacjentów, u których nie można uzyskać tkanki nowotworowej, w celu uzyskania dalszych możliwości leczenia można wybrać płynną biopsję opartą na technologii sekwencjonowania genów NGS krwi.
5. Co powinienem zrobić, jeśli po terapii celowanej TKI pierwszej generacji niedrobnokomórkowego raka płuca pojawi się lekooporność?
Pierwsza generacja EGFR-TKI obejmuje gefitynib, erlotynib i ikotynib.
Zgodnie z wytycznymi NCCN badanie mutacji T790M jest zalecane po raz pierwszy po pierwszej generacji oporności na EGFR-TKI. Przyjmuje się różne strategie w zależności od tego, czy pacjent ma objawy, czy występują przerzuty do mózgu, czy występuje progresja lokalna, czy wielokrotna.
1. Dla pacjentów z dodatnim T790M: pierwszym zaleceniem jest leczenie ozymertynibem, kontynuacja leczenia TKI u pacjentów z powolną progresją oraz leczenie miejscowe u pacjentów z miejscową progresją, w tym radioterapia przerzutów do mózgu, miejscowa radioterapia pojedynczych zmian. Stosowanie chemioterapii u pacjentów z rozległą progresją.
2. Dla pacjentów T790M-ujemnych: chemioterapia może być podana lub immunoterapia may be selected based on the PD-L1 expression of the patient.
3. Dla pacjentów bezobjawowych po lekooporności: leczenie miejscowe można podjąć lub kontynuować przez pokolenie leczenia TKI. U pacjentów z przerzutami tylko do mózgu można rozważyć leczenie miejscowe i kontynuować stosowanie EGFR-TKI pierwszej generacji.
6. Po jakim czasie od zażycia ozymertynibu rozwinie się lekooporność?
Ozymertynib jest lekiem ukierunkowanym na EGFR-TKI trzeciej generacji, którego średni okres oporności wynosi około 11 miesięcy. Jednak w zastosowaniach klinicznych u wielu pacjentów rozwijają się mutacje oporności po dwóch lub trzech latach od przyjęcia ozymertynibu, więc specyficzna sytuacja dotycząca czasu oporności na oksytynib różni się w zależności od osoby.
7. Jaki jest mechanizm lekooporności ozymertynibu?
Mechanizm lekooporności ozymertynibu jest bardzo skomplikowany, obejmuje mutację C797S, amplifikację MET/rearanżację RET/rearanżację ROS-1, amplifikację HER-2, mutację BRAF, mutację RAS, mutację FGFR1, konwersję do drobnokomórkowego raka płuca. mutacje itp., a kolejne schematy leczenia różnych mechanizmów lekooporności są różne.
1. Ponownie mutacje genu EGFR: Mutacje EGFR796 i 797 stanowiły 24.7%, mutacje EGFR 792 stanowiły 10.8%, mutacje EGFR 718 i 719 stanowiły 9.7% genu-EGFR, mutacje ponownej oporności stanowiły 45% wszystkich pacjentów, blisko połowę kraju.
2. Inne mutacje genów: w tym PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS itp. Zaangażowanych jest wiele powszechnych i rzadkich genów kierujących rakiem płuc, które są bardziej rozproszone.
3. Przekształcony w drobnokomórkowego raka płuc.
8. Co należy zrobić po leczeniu celowanym oksytynibem lekooporności?
Dla różnych genów oporności początkowe rozwiązanie jest następujące:
1. W przypadku potrójnej mutacji (C797S / T790M / 19-del) efekt selekcji bugatynibu jest lepszy niż ozymertynibu / gefitynibu, a na efekt nie ma wpływu przestrzenna lokalizacja C797S i T790M. (1) Bugatynib w połączeniu z anty-EGFR klasy (cetuksymab/panitumumab) może nasilać efekt terapeutyczny potrójnych mutacji, a połączenie dwóch leków może działać synergistycznie; (2) Bugatynib w połączeniu z selumetynibem (simetynibem) może być w stanie przezwyciężyć oporność na ozymertynib spowodowaną mutacją C797S.
2. W przypadku trans-aranżacji EGFR C797S należy rozważyć połączenie leków celowanych pierwszej generacji z lekami celowanymi trzeciej generacji, takimi jak ozymertynib w połączeniu z gefitynibem / erlotynibem. W przypadku wyrównania cis możesz
wybierz leki celowane Bugatinib + VEGF.
3. Jeśli występuje tylko mutacja C79CS, można zastosować inhibitor EGFR pierwszej generacji, np. gefitynib, erlotynib, ikotynib.
4. Amplifikacja MET sugeruje, że ozymertynib łączony z inhibitorami MET (kamatinibem, kryzotynibem, sawolitynibem itp.). Mutacje BRAF sugerują, że ozymertynib łączy się z inhibitorami BRAF (dalafinib + trametynib). Mutacja RET sugerowała, że Osimertinib łączył się z Kabotinibem i oczywiście lepszy był Osimertinib w połączeniu z BLU-667.
Zaleca się, aby po wystąpieniu oporności na oksetynib najlepiej ponownie wykonać badanie genetyczne i wybrać odpowiedni lek celowany zgodnie z celem mutacji, aby lepiej wspomóc leczenie. Najlepiej skonsultować się z profesjonalnym lekarzem w sprawie terapii skojarzonej leków celowanych.
9. Skutki uboczne leków celowanych na niedrobnokomórkowego raka płuca
Cel leków ukierunkowanych molekularnie jest jasny, ale nie oznacza to, że nie wystąpią żadne kliniczne działania niepożądane. Działania niepożądane leków celowanych, takie jak biegunka, białkomocz, nadciśnienie, wysypka trądzikopodobna i choroby serca są dobrze znane. Chociaż leki celowane są tańsze niż tradycyjne leki cytotoksyczne, nadal nie należy ich lekceważyć. Niektóre rzadkie działania niepożądane są często trudne do zdiagnozowania ze względu na diagnozę kliniczną, często prowadząc do poważnych konsekwencji.
Na przykład leczenie erlotynibem może powodować bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych i rzadko zgłaszane są krwawienia z przewodu pokarmowego, podczas gdy gefitynib jest drobnocząsteczkową terapią celowaną anty-EGFR, chociaż jego metabolizm zachodzi głównie w wątrobie. Około 4% jest usuwane przez nerki w postaci prototypów i metabolitów oraz klinicznie podatne na ostrą niewydolność nerek, która poprawia się po odstawieniu leku. W ukierunkowanej farmakoterapii należy w miarę możliwości unikać ciężkich, a nawet śmiertelnych działań niepożądanych. Działania niepożądane wpłyną na zaufanie pacjenta do leczenia. Poważne działania niepożądane mogą przerwać proces leczenia.
