Kronisk betennelse kan forårsake en rekke ondartede svulster, inkludert leverkreft. Tidligere ble det generelt antatt at betennelse direkte påvirker tumorceller og stimulerer deres differensiering for å beskytte dem mot død. University of California, San Diego Michael Karin og andre fant ut at kronisk hepatitt stimulerer leverkreft ved å undertrykke immunovervåking. (Nature. 2017 08. nov. doi: 10.1038 / nature24302)
Recently, immunotherapy represented by immune checkpoint inhibitors and adoptive T-cell therapy has achieved great success in svulst treatment. Prompt the significant effect of activated immune cells to eradicate tumors, but now we have not taken the role of immune surveillance or adaptive immunity in tumorigenesis seriously. This study provides the most powerful and direct evidence to support adaptive immunity to actively prevent leverkreft.
Forskerne brukte ikke den tradisjonelle konstruerte genmutasjonsinduserte musemodellen, men en musemodell avledet fra det naturlige forløpet av ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH). Denne svulsten ligner mer på leverkreft hos mennesker. NASH er en kronisk progressiv leversykdom forårsaket av akkumulering av fett i leveren. Det kan forårsake leverskade, fibrose og et stort antall genmutasjoner, noe som fører til skrumplever, leversvikt og hepatocellulært karsinom.
Studien fant at NASH-relaterte genmutasjoner kan stimulere immunsystemet, inkludert cytotoksiske T-celler, til å gjenkjenne og angripe fremvoksende tumorceller; Men hos mennesker og mus forårsaker kronisk hepatitt også akkumulering av immunsuppressive lymfocytt-IgA+-celler.
I kampen om to immunceller, IgA+-celler og cytotoksiske T-celler, vinner immunsuppressive lymfocytter. IgA+-celler uttrykker programmert dødsligand 1 (PD-L1) og interleukin-10, og hemmer hepatotoksiske CD8+ T-lymfocytter direkte gjennom PD-L1. Etter at T-celler er undertrykt, dannes levertumorer og vokser hos mus med kronisk hepatitt.
I tillegg, blant de 15 musene som manglet anti-tumor cytotoksiske T-celler, utviklet 27 % av musene store levertumorer etter 6 måneder, og ingen av musene med cytotoksiske T-celler hadde tumorer. Det er nesten ingen svulst hos mus uten immunsuppressive lymfocytter, noe som tyder på fravær av IgA+-celler, slik at cytotoksiske T-celler kan slippes for å fullføre antitumoreffekten.
PD-L1 har effekten av å indusere immunsuppressive lymfocytter til å undertrykke cytotoksiske T-celler, og avsløre svakheten til denne virkningsmekanismen. Når forskerne brukte medisiner eller genteknologi for å hemme PD-L1, ble IgA+-celler eliminert fra leveren. Reaktiverte giftige T-celler spiller en rolle i å eliminere svulster. Dette gir teoretisk støtte for blokkering av PD-L1 med PD-1-hemmere som kan forårsake leverkreftregresjon. Det første medlemmet av denne klassen av legemidler, nivolumab, har nylig blitt godkjent for behandling av avansert hepatocellulært karsinom. Forskere studerer hvordan IgA+-celler aggregeres i leveren, i håp om å finne måter å forstyrre akkumuleringen eller genereringen av disse cellene, og gi nye ideer for forebygging eller tidlig behandling av leverkreft.
Bristol-Myers Squibbs nivolumab (Nivolumab, Opdivo) ble godkjent av US FDA i september i år for pasienter med hepatocellulært karsinom etter sorafenib-behandling, og ble den første og eneste FDA-godkjente i denne indikasjonen av antitumor-immunmedisiner.
For tiden er PD-1-hemmere inkludert Pembrolizumab (Keytruda), AstraZenecas Durvalumab (Imfinzi), BeiGene BGB-A317, Hengruis SHR-1210, etc. Kliniske studier for behandling av leverkreft pågår.
