Apakah terapi CAR T-Cell?
Terapi T-Cell CAR, yang nama penuhnya ialah Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,. Ini adalah jenis terapi sel baru yang telah digunakan selama bertahun-tahun, tetapi hanya diperbaiki dan digunakan secara klinikal dalam beberapa tahun kebelakangan ini. Sama seperti imunoterapi lain, prinsip asasnya ialah menggunakan sel imun pesakit sendiri untuk membersihkan sel-sel kanser, tetapi perbezaannya ialah ini adalah terapi sel, bukan ubat.
Proses terapi CAR T-Cell
1: Mengasingkan sel T imun daripada pesakit kanser.
2: Using genetic engineering technology to add a chimeric antibody that recognizes tumor cells and activates T cells to kill tumor cells at the same time, T cells instantly turn into tall CAR-T cells. It is no longer an ordinary T cell, it is a “terrorist” T cell with GPS navigation, ready to find cancer cells and launch suicide attacks at the same time!
3: Kultur in vitro, sejumlah besar sel CAR-T diperluaskan. Secara amnya, pesakit memerlukan berbilion atau bahkan berpuluh bilion sel CAR-T (semakin besar saiz badan, lebih banyak sel diperlukan).
4: Sel CAR-T yang diperluas dikembalikan kepada pesakit.
5: Pantau pesakit dengan teliti, terutamanya tindak balas ganas badan beberapa hari yang lalu (sebabnya akan diterangkan kemudian), dan selesaikan kerja.
Memperbaiki proses pengeluaran sel
Bagaimana untuk menghasilkan sel CAR-T universal untuk mengurangkan kos pengeluaran adalah satu cabaran yang hebat. Satu kaedah yang mungkin adalah untuk mendapatkan sel T daripada penderma, menumbangkan gen HLA sel, dan menyatakan molekul HLA bukan klasik untuk menghalang pengecaman sel pengantara sel pembunuh semulajadi dan lisis sel, dengan itu menghasilkan produk sel T universal . Di samping itu, mungkin tidak perlu untuk mengintegrasikan gen CAR ke dalam kromosom sel T, kerana ekspresi sementara CAR yang ditransfeksi dengan RNA juga berfungsi dalam model haiwan. Untuk keselamatan tambahan, media bebas serum disyorkan.
FDA baru-baru ini membangunkan dan menerbitkan draf garis panduan untuk produk terapi sel dan gen, salah satunya memerlukan pengeluar untuk menentukan penunjuk aktiviti sel atau produk terapi gen ini. Untuk sel T yang diubah suai secara genetik, terdapat banyak faktor yang mungkin berkaitan dengan aktiviti, termasuk pembawa gen, keadaan kultur, struktur CAR, jenis sel dan perkadaran jenis sel. Pada masa ini, penunjuk aktiviti yang paling mudah ialah bilangan sel CAR +. Walau bagaimanapun, jenis sel yang tepat mungkin sama pentingnya untuk aktiviti. Sebagai contoh, kemandirian jangka panjang sel memori pusat, sel CD8 +, mungkin merupakan penunjuk aktiviti. Kebanyakan penyelidik kini menumpukan pada sel T yang diperoleh daripada darah periferi. Sesetengah penyelidik telah menggunakan CAR generasi kedua untuk memindahkan sel pembunuh semula jadi.
Anda mungkin suka membaca: Terapi CAR T-Cell di India
Kelebihan terapi CAR T-Cell untuk rawatan keganasan hematologi
Dalam tempoh lima tahun yang lalu, keberkesanan cemerlang CAR-T terus menjadi tajuk utama beberapa institusi penyelidikan. Oleh kerana terdapat banyak ekspresi antigen yang diketahui pada membran sel darah, dan agak mudah untuk mendapatkan leukosit dan sel T secara semula jadi sebagai rumah kepada organ darah (seperti darah, sumsum tulang dan nodus limfa), sel CAR-T mula-mula digunakan untuk merawat leukemia malignan. Terkejut.
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, leukemia limfoblastik akut appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
Adalah penting untuk memahami ciri-ciri utama aktiviti sel CAR-T. Ekspresi CAR pada permukaan sel sudah pasti penting. Kedua, sel CAR-T yang mencukupi mesti dikesan dalam darah selepas pemindahan. Sel CAR-T boleh dikesan oleh tindak balas rantai polimerase dan sitometri aliran. Tidak jelas apakah dos minimum sel CAR-T yang diperlukan untuk berkesan. Jika sel CAR-T boleh dikembangkan secara berkesan dalam vivo, maka sejumlah kecil sel CAR-T masih boleh menghasilkan kesan yang baik. Memandangkan kerumitan menghasilkan sel CAR-T, adalah sangat menarik untuk dapat mencapai kesan terapeutik pada dos sel yang rendah. Tidak dinafikan bahawa sel yang diimport mesti bertahan cukup masa. Berdasarkan kinetik pembersihan sel tumor yang telah diperhatikan, sel yang dipindahkan perlu bertahan dalam vivo sekurang-kurangnya beberapa bulan. Sebaliknya, jika sel CAR-T hanya digunakan sebagai terapi peralihan untuk pemindahan sumsum tulang, maka ia mungkin hanya perlu bertahan selama beberapa minggu. Tiada kajian klinikal rawak untuk membuktikan bahawa sel CAR-T boleh menggantikan pemindahan sumsum tulang. Tetapi sekurang-kurangnya pesakit yang tidak sesuai untuk pemindahan sumsum tulang boleh menerima pemindahan sel CAR-T.
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic limfoma and B cell hypoplasia. Sindrom pelepasan sitokin is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 terapi yang disasarkan and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
ia boleh disuntik dengan glisinin sebagai rawatan tambahan. Hipoplasia sel B yang berterusan, walaupun dengan terapi penggantian, boleh membawa kepada peningkatan risiko jangkitan. Sel B boleh pulih selepas sel CAR-T hilang dalam badan, jadi pesakit boleh menerima semula sel CAR-T. Memandangkan lebih ramai pesakit menerima terapi sel CAR-T, penyelidikan klinikal harus memberi tumpuan kepada kajian tindak balas toksik dan kaedah pengurusannya, termasuk sekatan sitokin, steroid, dan masa dan dos optimum suplemen protein imun.
Disebabkan ketoksikan ketara sel CAR-T, penyelidik juga telah mencuba strategi untuk mengintegrasikan gen bunuh diri dalam sel atau mematikan ekspresi gen. Walau bagaimanapun, masih sukar untuk mengintegrasikan sistem gen bunuh diri ke dalam semua sel CAR-T, kerana banyak sistem gen bunuh diri adalah imunogenik (contohnya, virus herpes simplex yang mengekspresikan timus kinase) atau prodrug yang mendorong bunuh diri harus diberikan secara intravena . Di samping itu, homing sel T boleh diubah oleh ekspresi sementara reseptor kemokin atau sekatan farmakologi reseptor kemokin boleh digunakan sebagai strategi untuk meningkatkan keberkesanan dan mengurangkan ketoksikan.
Prospek terapi CAR T-Cell yang menarik
There are two main obstacles in expanding the application of CAR-T cells beyond B-cell malignancies: finding new targets and mass production. Potentially promising targets include CD30 (for the treatment of Hodgkin’s disease and mycosis fungoides), immunoglobulin Gκ light chain (for the treatment of B-cell leukocytes), CD33 and Lewis-Y (acute myeloid leukemia), CD123 and CD44v6 (Acute myeloid leukemia and myeloma), CD19 (B cells), CD23, and ROR1 (chronic lymphocytic leukemia). New targets under study include BCMA, CD70, CD74, CD138 and CS1 (see table below). Currently, pharmaceutical companies, biotechnology companies, universities, and cooperative organizations are conducting CAR-T cell research. This is an exciting period for the treatment of all hematological malignancies; ten years ago, few people expected that the hope of modifying gene therapy would be realized by CAR-T cells for the treatment of hematological malignancies.
KanserFax ialah laman web domestik pertama yang menjalankan diagnosis kanser global dan konsultasi rawatan. Ia bekerjasama dengan lebih daripada 30 institusi diagnosis dan rawatan kanser global serta lebih daripada 300 pakar di dalam dan luar negara untuk menyediakan perundingan dan perundingan pakar onkologi untuk pesakit domestik bagi membantu pesakit menerima ujian genetik, ubat-ubatan, teknologi dan rawatan percubaan klinikal yang paling canggih yang ada. telah diseragamkan dan disesuaikan.
