Terapi CAR T-Cell untuk kanser paru-paru bukan sel kecil

March 2024 : CAR T-cell therapy is a potential cancer treatment strategy, notably in hematological malignancies. However, its effectiveness in solid tumors, such as lung cancer, is limited due to the tumor microenvironment’s immunosuppressive nature. Researchers are developing next-generation CAR T cells to boost their infiltration, survival, and persistence inside malignancies. Clinical trials are underway to assess the safety and efficacy of CAR T-cell treatments in lung cancer, with some yielding promising results. Antigen escape, immunological barriers, and on-target off-tumor damage are among the challenges in CAR T-cell treatment for lung cancer. Engineering CAR constructs, altering the tumor microenvironment, and employing off-the-shelf CAR T cells are some strategies for addressing these problems.

One of the leading hospitals in China has successfully conducted trials of CAR T-Cell therapy in barah paru-paru sel yang tidak kecil patients. CAR T-Cell on all these cancers is applicable for patients after some lines of treatment such as surgery, chemotherapy and radiotherapy but relapsed.

Of all malignancies, lung cancer has the greatest incidence and fatality rates worldwide. A growing variety of immunotherapeutic medicines, particularly those that target monoclonal antibodies, have been employed in the clinical treatment of malignancy in the current imunoterapi period, although it still has numerous drawbacks. In addition to being utilised successfully against haematological cancers, chimeric antigen receptor-modified T (CAR-T) cells have also created new opportunities for the immunotherapy of solid tumours, such as lung cancer. The lack of appropriate tumor-specific antigens, an immunosuppressive tumour microenvironment, a low level of CAR-T cell penetration into tumour tissues, together with off-target effects, etc. make it difficult to target kanser paru-paru-specific antigens with modified CAR-T cells. Meanwhile, due to numerous difficulties such as tumor lysis syndrome, neurotoxicity syndrome, and sindrom pelepasan sitokin, the clinical usage of CAR-T cells is still restricted. With the goal of offering fresh perspectives and methods for pre-clinical studies and clinical trials of CAR-T cell therapy for lung cancer, we outline the fundamental structure and generation characteristics of CAR-T cells in this review, summarise the typical tumor-associated antigens, and highlight the current challenges.

Struktur KERETA

Sejak penubuhannya, penggunaan CAR dalam terapi sel T telah melalui empat generasi lelaran, yang semuanya berdasarkan domain isyarat intraselular CAR. Generasi pertama CARs mempunyai aktiviti yang lemah dan masa survival in vivo yang singkat kerana ia hanya mengandungi isyarat pengecaman antigen. Kawasan transduksi isyarat CAR generasi kedua dan ketiga, masing-masing, mengandungi satu dan dua molekul kostimulasi. Perubahan ini dibuat untuk meningkatkan survival sel T, sitotoksisiti, dan percambahan. Molekul stimulasi bersama dalam CAR telah diperbaiki, yang meningkatkan prestasi sel CAR-T. 4-1BB atau CD28 ialah dua domain stimulasi bersama generasi kedua yang paling kerap digunakan. Di samping itu, sitotoksisiti, pengeluaran sitokin, dan pengaktifan sel T semuanya telah ditunjukkan untuk diperbaiki oleh protein pengaktif DNAX 10 (DAP10). Berdasarkan garisan sel kanser paru-paru bukan sel kecil (NSCLC), pertumbuhan kanser paru-paru awal yang tertunda dan peningkatan aktiviti anti-tumor telah ditunjukkan dalam model haiwan in vivo xenotransplantasi kanser paru-paru manusia. Sitokin pro-radang dan ligan stimulasi bersama telah ditambahkan dalam reka bentuk CAR-T generasi keempat untuk membantu sel-T menyusup dan melepasi sifat penindasan TME yang bermusuhan.

Keberkesanan amplifikasi dan anti-tumor sel CAR-T telah ditunjukkan untuk dipertingkatkan dengan menambah baik struktur modul ekstraselular sebagai tambahan kepada modul transduksi isyarat intraselular. Menurut Qin et al., serpihan pembolehubah rantai tunggal (scFv), yang mengikat dan menggalakkan pengembangan, penghijrahan dan pencerobohan kelompok pembezaan 4 (CD4)+ sel CAR-T, telah dibuat lebih fleksibel dengan penambahan itu. daripada struktur engsel. Walaupun sel CAR-T generasi kedua terus menjadi kaedah standard untuk aplikasi terapeutik, seni bina struktur CAR sentiasa dipertingkatkan dan penting untuk keberkesanan CAR. T

Terapi CAR T-Cell dalam kanser paru-paru dan antigen sasaran

Apabila antigen sasaran diekspresikan secara eksklusif pada sel kanser atau diekspresikan secara berlebihan pada semua atau sebahagian besar sel kanser paru-paru berbanding dengan sel normal, ini adalah sasaran terbaik untuk rawatan sel CAR-T. Walaupun sejumlah besar antigen berkaitan tumor (TAA) telah ditemui dalam kanser paru-paru bukan sel kecil (NSCLC), hanya beberapa antigen ini telah disasarkan secara khusus oleh sel CAR-T (8). Selain itu, beberapa antigen sasaran ini juga dinyatakan dengan lemah dalam tisu yang sihat, memberikan beberapa sel CAR-T keupayaan untuk menyerang sel yang sihat.

Reseptor faktor pertumbuhan epidermis (EGFR), reseptor faktor pertumbuhan epidermis manusia 2 (HER2), mesothelin (MSLN), antigen sel stem prostat (PSCA), mucin 1 (MUC1), antigen karsinoembrionik (CEA), reseptor anak yatim seperti tyrosine kinase ( ROR1), ligan kematian terprogram 1 (PD-L1), dan CD80/CD86 adalah antara sasaran yang sedang dikaji untuk CAR.

Pesakit kanser paru-paru yang menjalani terapi CAR T-Cell

November 2009, pesakit menemui jisim paru-paru kiri dan menjalani pembedahan radikal kanser paru-paru kiri. Patologi: adenokarsinoma paru-paru;
Dari Jan 2013 hingga Jan 2017, tiga metastasis otak berlaku, dan pembedahan dan terapi sinaran diberikan berturut-turut dengan kawalan yang lemah;
Dari Mac 2017 hingga September 2017, untuk metastasis otak, sel mesoCAR-αPD1 yang mengekspresikan antibodi PD-1 diberikan selama 6 kursus rawatan. Selepas rawatan, PR dinilai dan tumor menyusut dengan ketara dengan hanya sedikit sisa.

Terapi CAR T-Cell di China

Terapi sel CAR-T di China berkembang pada kadar yang sangat pesat. Keputusan daripada Terapi sel T CAR di China dan kadar penyembuhan keseluruhan adalah antara yang terbaik di dunia pada masa ini. Terdapat lebih daripada 300 ujian klinikal yang sedang berlaku di China untuk terapi Sel T CAR. China adalah antara negara pertama yang menawarkan terapi Sel T CAR selepas USA & UK. Dari segi bilangan ujian klinikal CAR-T, China berada di tempat kedua selepas AS, mencatatkan kira-kira 33% ujian di seluruh dunia. Bilangan terapi sel T CAR dalam pembangunan klinikal telah meningkat sejak beberapa tahun kebelakangan ini. Pada masa ini, di China, terdapat lebih 300 ujian klinikal berterusan dalam keganasan hematologi serta tumor pepejal.

Penerokaan dan penemuan meluas China dalam pencarian antigen sasaran baru, pengoptimuman struktur CAR, terapi CAR-T koktel, terapi gabungan, dan lanjutan aplikasi sel CAR-T, membayangkan bahawa kita kini berada di ambang revolusi dalam CAR- Terapi T. FDA AS telah meluluskan Terapi CAR T Cell untuk kambuh B Leukemia limfoblastik akut, limfoma & pelbagai myeloma. China baru-baru ini telah meluluskan terapi CAR T-Cell untuk beberapa kanser pepejal. Pesakit dari seluruh dunia berkemungkinan mendapat manfaat daripada perkembangan ini.

Anda mungkin suka membaca: Terapi CAR T-Cell di China

Apakah terapi C-T-Cell (reseptor antigen Chimeric)?

Terapi CAR T-Cell ialah satu bentuk imunoterapi yang menggunakan sel-T yang diubah suai khas yang merupakan sebahagian daripada sistem imun kita untuk melawan kanser. Sampel sel T pesakit dikumpulkan daripada darah, kemudian ia diubah suai untuk menghasilkan struktur khas yang dipanggil reseptor antigen chimeric (CAR) pada permukaannya. Apabila sel-sel CAR yang diubah suai ini dimasukkan semula ke dalam pesakit, sel-sel baru ini menyerang antigen tertentu dan membunuh sel-sel tumor.

Bagaimana terapi C-T Cell berfungsi?

Terapi sel T CAR mengambil bantuan daripada sistem imun badan sendiri untuk menyerang dan membunuh sel-sel kanser. Ini dilakukan dengan mengeluarkan beberapa sel tertentu daripada darah pesakit, mengubah suainya di makmal dan menyuntik semula ke dalam pesakit. Terapi sel T CAR telah menghasilkan keputusan yang sangat menggalakkan dalam Limfoma Non-Hodgkin dan dengan itu diluluskan oleh FDA.

Siapa calon yang tepat untuk terapi T-Cell CAR?

At present FDA has approved CAR T-Cell therapy for some forms of aggressive and refractory Non-Hodgkin lymphoma and relapsed and refractory leukemia limfoblastik akut. Pesakit perlu menghantar laporan perubatan penuh untuk memastikan penggunaan terapi T-Cell CAR untuk rawatannya.

Kriteria penyertaan untuk terapi sel T CAR:

1. Pesakit dengan CD19 + B-limfoma (Sekurang-kurangnya 2 rejimen kemoterapi kombinasi sebelumnya)

2. Berumur 3 hingga 75 tahun

3. Markah ECOG ≤2

4. Wanita yang mengandung anak mesti menjalani ujian kehamilan air kencing dan terbukti negatif sebelum rawatan. Semua pesakit bersetuju untuk menggunakan kaedah kontrasepsi yang boleh dipercayai selama tempoh percubaan dan sehingga tindak lanjut untuk kali terakhir.

Kriteria pengecualian untuk terapi sel T CAR:

1. Hipertensi intrakranial atau tidak sedarkan diri

2. Kegagalan pernafasan

3. Pembekuan intravaskular yang disebarkan

4. Hematosepsis atau jangkitan aktif yang tidak terkawal

5. Kencing manis yang tidak terkawal

Kelebihan terapi T-Cell CAR

1. > 5000 kes CAR T dilakukan oleh doktor yang berkemahiran tinggi.
2. Hospital di China telah mengembangkan lebih banyak jenis CAR T Cell termasuk CD19 & CD 22 berbanding negara lain di dunia.
3. China menjalankan lebih daripada 300 ujian klinikal mengenai terapi CAR T Cell. Lebih banyak daripada negara lain di planet ini.
4. Kesan klinikal CAR T Cell adalah serupa dengan di Amerika Syarikat atau negara lain dan kadangkala lebih baik.

Proses rawatan untuk terapi C-T Cell

• Penilaian lengkap pesakit
• Pengumpulan sel-T dari badan
• Sel T kemudian direkayasa di makmal
• Sel-T yang direkayasa secara genetik kemudian didarabkan dengan menggunakannya di makmal. Sel-sel ini dibekukan dan kemudian dihantar ke pusat rawatan.
• Sebelum memasukkan, pesakit boleh diberi kemoterapi untuk barah mereka. Ini membantu terapi berfungsi dengan cara yang lebih baik.
• Sejurus selepas kemoterapi, CAR T-Cell diselitkan dengan proses yang serupa dengan infus darah.
• Terdapat 2-3 bulan tempoh pemulihan untuk pesakit.

Jangka masa untuk terapi C-T Cell

1. Peperiksaan & ujian: satu minggu

2. Pra-rawatan & Koleksi T-Sel: satu minggu

3. Penyediaan & pengembalian sel-T: dua-tiga minggu

4. Analisis keberkesanan pertama: tiga minggu

5. Analisis Keberkesanan ke-2: tiga minggu.

Kesan sampingan terapi T-Cell CAR

Kesan sampingan biasa dari terapi sel T CAR termasuk:

• Sindrom pelepasan sitokin
  Dalam sesetengah kes, pesakit mungkin mengalami gejala seperti selesema seperti demam, menggigil, sakit kepala, loya, muntah, najis longgar, dan sakit otot atau sendi. Ia juga boleh menyebabkan tekanan darah rendah, kesukaran bernafas dan degupan jantung yang cepat. Kesan sampingan ini disebabkan oleh pembebasan sitokin oleh sel imun semasa terapi sel T CAR. Gejala ini biasanya ringan, tetapi boleh menjadi serius dan mengancam nyawa pada sesetengah pesakit.
• Kejadian neurologi
  Kejadian neurologi boleh berlaku dan boleh menjadi serius pada beberapa pesakit. Kejadian seperti itu termasuk ensefalopati (kecederaan otak dan kerosakan fungsi), kekeliruan, kesukaran bercakap, pergolakan, kejang, mengantuk, keadaan kesedaran yang berubah-ubah dan kehilangan keseimbangan.
• Neutropaenia dan Anemia
  Sesetengah pesakit mungkin mengalami neutropenia atau bilangan sel putih yang rendah. Begitu juga, anemia atau kiraan sel darah merah yang rendah juga mungkin berlaku disebabkan terapi ini.
  .
  Mujurlah, kebanyakan kesan sampingan ini biasanya hilang dengan sendirinya atau boleh diuruskan dengan penggunaan ubat-ubatan.

Seberapa berkesan terapi C-T-Cell?

Terapi sel T CAR untuk rawatan limfoma dan kanser darah lain telah menunjukkan hasil yang menjanjikan. Sejak rawatan sel T CAR, ramai pesakit yang sebelum ini kambuh tumor darah mempunyai hasil yang menjanjikan dan tiada bukti kanser. Ia juga telah membantu dalam pemulihan pesakit yang sebelum ini gagal bertindak balas terhadap kebanyakan terapi kanser tradisional.

Walau bagaimanapun, kajian jangka panjang untuk populasi pesakit yang lebih besar diperlukan untuk mengesahkan keberkesanan rawatan ini. Eksperimen berskala besar juga dapat membantu menentukan kemungkinan kesan sampingan dan cara yang tepat untuk mengatasinya.

Berapakah kos terapi CAR T-Cell?

China ialah peneraju dunia terapi sel CAR-T & BMT. Sehingga kini terdapat lebih daripada 300 ujian klinikal sel CAR-T sedang dijalankan. Rawatan CAR-T China adalah yang paling bajet di seluruh dunia. Kerana penyediaan sel CAR-T adalah percuma sekarang! Pesakit hanya perlu membayar untuk rawatan & perkhidmatan. Jumlah kos rawatan adalah sekitar $60,000 -$80,000.

Baca juga ini: Terapi CAR T Cell di India 

Bagaimanakah saya boleh mengambil terapi CAR T-Cell di China?

Pesakit boleh menghubungi +91 96 1588 1588 atau e-mel ke cancerfax@gmail.com dengan butiran pesakit dan laporan perubatan dan kami akan mengaturkan pendapat kedua, pelan rawatan dan anggaran perbelanjaan.