Iovance Biotherapeutics' imunoterapi pertama seumpamanya telah diluluskan oleh FDA. Ini bermakna terapi sel T, yang telah mengubah cara beberapa jenis kanser darah dirawat, kini boleh digunakan secara langsung pada tumor pepejal.
Ubat itu adalah rawatan limfosit penyusupan tumor (TIL) yang diperibadikan pertama yang memasuki pasaran. Ia dipanggil Amtagvi atau lifileucel. FDA mempercepatkan proses kelulusan pada hari Jumaat untuk penghidap melanoma lanjutan yang telah dirawat dengan perencat PD-1 atau perencat BRAF jika tumor mempunyai gen BRAF V600.
Harga senarai ubat adalah lebih tinggi sedikit daripada harga untuk terapi sel CAR-T semasa, yang untuk orang yang mempunyai kanser darah kos kira-kira $500,000 atau kurang. Itu kerana Iovance berpendapat Amtagvi sangat bernilai sebagai ubat pertama yang diluluskan untuk jenis ini melanoma selepas PD-1, dan mereka juga melihat ubat lain yang serupa, kata Vogt.
Seperti rawatan sel CAR-T yang lain, Amtagvi diperbuat daripada sel imun yang telah diambil daripada pesakit tertentu. Sel TIL daripada tumor yang dibuang pesakit digunakan untuk membuat produk akhir. Sel-sel ini kemudiannya tumbuh di luar badan dan kemudian disuntik semula ke dalam pesakit.
Sistem imun membuat sel TIL sendiri, yang boleh mencari penanda unik pada permukaan sel kanser dan melawannya. Amtagvi hanya memberikan badan lebih banyak sel imun ini yang melawan kanser kerana sel imun badan sendiri kehilangan keberkesanannya dari semasa ke semasa.
Sebelum Amtagvi, Rawatan CAR-T hanya boleh melawan beberapa jenis kanser darah. Ini kerana tumor pepejal tidak mempunyai biomarker permukaan sel yang betul untuk disasarkan oleh sel CAR-T. Masalah itu boleh diselesaikan dengan rawatan TIL, kerana sel TIL secara semula jadi ditubuhkan untuk mencari biomarker kanser.
Dalam kajian satu lengan, Amtagvi pada julat dos yang disyorkan kini mengecutkan tumor dalam 31.5% daripada 73 pesakit yang telah dirawat dengan ubat anti-PD-1. 43.5% daripada mereka yang bertindak balas telah mengalami remisi selama lebih daripada setahun selepas 18.6 bulan susulan.
Kadar tindak balas objektif adalah sama pada 31.4% dalam kajian keberkesanan terkumpul yang menyokong yang melihat 153 pesakit. Selain itu, 56.3% responden masih mempunyai jawapan selepas setahun. Kemas kini baru kepada analisis terkumpul menunjukkan bahawa pesakit hidup secara purata selama 13.9 bulan, dan hampir separuh daripada mereka masih hidup selepas empat tahun. Maklumat ini tidak disertakan dalam label semasa.
Walaupun Amtagvi adalah satu langkah besar ke hadapan, ia tidak sempurna.
Pertama, kerana Amtagvi diperbuat daripada sel TIL daripada tumor pesakit sendiri, ia tidak akan berfungsi untuk orang yang tidak boleh menjalani pembedahan atau yang tidak membuang tisu tumor yang mencukupi.
Kedua, ubat itu datang dengan amaran berkotak-kotak tentang kematian yang dikaitkan dengan rawatan, sitopenia teruk yang bertahan lama, jangkitan teruk, dan kerosakan jantung, paru-paru dan buah pinggang. Ini bermakna ubat itu hanya boleh dibeli di pusat rawatan tertentu di dalam hospital tempat orang menginap. Label yang diluluskan oleh FDA untuk ubat itu juga mengatakan bahawa pesakit mesti dipantau untuk kesan sampingan dalam unit rawatan rapi dan mempunyai akses kepada pakar.
Vogt masih berkata bahawa amaran kotak Amtagvi adalah lebih baik daripada apa yang berlaku dengan CAR-T semasa. Sebagai contoh, Amtagvi tidak dikawal oleh program keselamatan yang diperlukan oleh FDA. Program ini dipanggil semakan risiko dan strategi mitigasi. Juga, ubat itu tidak mempunyai sebarang amaran tentang sindrom pelepasan sitokin atau limfohistiocytosis hemofagosit, dua kesan sampingan rawatan sel CAR-T yang boleh menjadi sangat berbahaya dan juga membunuh.
Vogt berkata bahawa amaran berkotak itu dijangka dan doktor sudah tahu bagaimana ubat itu.
Jim Ziegler, ketua pemasaran Iovance, berkata atas panggilan itu bahawa syarikat itu berada di landasan untuk mempunyai lebih daripada 50 pusat dalam masa kira-kira 100 hari. Tiga puluh pusat telah disediakan dan bersedia untuk merawat pesakit apabila ubat itu mula dijual.
Terdapat masalah ketersediaan dengan beberapa terapi CAR-T, terutamanya semasa fasa pelancaran. "Kami mempunyai kapasiti yang mencukupi kerana kami menggunakan tapak ini dengan cara yang terkawal dan berdisiplin," kata Ziegler mengenai pelancaran Amtagvi. Kemudahan Philadelphia tempat syarikat itu bekerja dan pengilang kontrak berdekatan akhirnya boleh melayani "beberapa ribu pesakit setiap tahun," kata Vogt.
WuXi STA, unit WuXi AppTec, berkata dalam satu kenyataan pada hari Selasa bahawa kilangnya di Philadelphia telah diberi kebenaran oleh FDA untuk menguji dan membuat Amtagvi.
Proses membuat amtagvi boleh mengambil masa yang lama. Buat masa ini, Iovance berpendapat bahawa purata masa yang diperlukan untuk membuat produk—daripada tumor sampai ke kilang hingga apabila produk siap dikeluarkan—adalah 34 hari. Jangan lupa masa yang diperlukan untuk menghantar.
Sesetengah orang mungkin menghadapi masalah dengan masa menunggu yang lama. Kajian keberkesanan terkumpul ubat itu pada asalnya melihat 189 pesakit, tetapi 33 tidak mendapat ubat kerana perkara seperti lapan pesakit tidak mendapat produk atau penyakit mereka semakin teruk atau mati.
Juga, pesakit perlu melalui banyak rawatan rumit sebelum dan selepas menerima Amtagvi. Ini dilakukan untuk sama ada menyediakan badan untuk suntikan atau untuk menjadikan sel lebih sihat atau untuk menangani kesan sampingan. Juga, pesakit mesti tinggal dalam masa dua jam dari pusat rawatan selama "beberapa minggu" untuk melihat kesan sampingan. Langkah-langkah ini akan menelan belanja lebih banyak dan menyukarkan pesakit.
Pembayar telah menyatakan mereka menyukai tawaran nilai untuk Amtagvi, walaupun kosnya tinggi, kata Ziegler. Daripada apa yang telah dibincangkan oleh Iovance dengan pembayar setakat ini, syarikat berpendapat ia akan mendapat liputan yang serupa dengan terapi CAR-T semasa, dengan memerlukan kebenaran terlebih dahulu, katanya.
FDA telah meluluskan Amtagvi melalui proses semakan yang lebih pantas. Iovance juga menjalankan kajian fasa 3 dengan nama kod TILVANCE-301 untuk memastikan ubat itu berfungsi di dunia nyata. Kajian itu membandingkan Amtagvi dengan Keytruda, perencat PD-1 daripada Merck & Co., berbanding Keytruda dengan sendirinya pada penghidap melanoma yang belum dirawat.
Ia adalah laluan yang panjang dan sukar untuk membersihkan ikon Amtagvi. Iovance telah merancang untuk memfailkan pada 2020, tetapi terpaksa mengubah rancangan mereka apabila FDA membangkitkan kebimbangan mengenai ujian yang mereka gunakan untuk melihat keberkesanan setiap jumlah terapi. Dengan bantuan ujian, syarikat itu dapat mendapatkan permohonannya diluluskan oleh FDA dengan cepat pada Mei 2023. Tetapi FDA kemudiannya melanjutkan semakannya kerana agensi itu tidak mempunyai sumber yang mencukupi.
Semasa kelewatan itu, Vogt mengambil alih sementara sebagai CEO daripada Maria Fardis, Ph.D., yang pernah bertanggungjawab sebelum ini. Kapten yang stabil belum dipilih.
Iovance juga sedang mengusahakan rawatan TIL yang dipanggil LN-145, yang sedang diuji dalam fasa 2 untuk sel bukan kecil kanser paru-paru selepas PD-1. Iovance berkata tahun lepas bahawa percubaan IOV-LUN-202 yang penting juga boleh mempercepatkan proses pelepasan.
Amtagvi dihasilkan dengan menggunakan sel imun daripada setiap pesakit, sama seperti rawatan sel CAR-T semasa. Produk akhir dicipta dengan menuai sel TIL pesakit daripada bahagian tumor yang dibuang melalui pembedahan, mengembangkannya di luar, dan kemudian memasukkannya semula ke dalam badan pesakit.
Sistem imun menghasilkan sel TIL yang boleh mengenal pasti penanda tertentu pada sel kanser dan memulakan tindak balas imun. Amtagvi menambah badan dengan sel imun yang melawan kanser kerana sel yang dihasilkan secara semula jadi semakin lemah dengan usia.
Sebelum Amtagvi, terapi CAR-T terhad kepada menangani kanser darah tertentu kerana ketiadaan penunjuk permukaan sel yang sesuai dalam tumor pepejal untuk sel CAR-T disasarkan. Terapi TIL menangani isu ini dengan menggunakan sel TIL yang secara semula jadi diprogramkan untuk mengenali biomarker kanser.
Amtagvi, yang diberikan pada julat dos yang diluluskan dalam kajian lengan tunggal, menghasilkan pengurangan tumor dalam 31.5% daripada 73 pesakit yang mempunyai pendedahan terdahulu kepada rawatan anti-PD-1. Selepas 18.6 bulan, 43.5% peserta yang bertindak balas terhadap rawatan telah kekal dalam pengampunan selama lebih setahun.
Data pengumpulan peperiksaan daripada 153 pesakit menunjukkan kadar tindak balas objektif yang setanding sebanyak 31.4%. Selain itu, 56.3% peserta mengalami kesan berpanjangan selepas satu tahun. Kemas kini terbaru data terkumpul mendedahkan bahawa pesakit mempunyai kemandirian median selama 13.9 bulan, dengan hampir separuh daripada pesakit masih bertahan selepas empat tahun, walaupun tidak disebut pada label semasa.
Amtagvi, walaupun inovatif, tidak sempurna.
Disebabkan penggunaan sel TIL daripada tumor pesakit, individu yang tidak dapat menjalani pembedahan atau tidak mempunyai tisu tumor yang direseksi yang mencukupi tidak layak untuk terapi Amtagvi.
Ubat ini mempunyai amaran berkotak untuk kematian berkaitan rawatan, sitopenia teruk yang berterusan, jangkitan teruk, dan kerosakan jantung dan buah pinggang. Ubat ini boleh didapati secara eksklusif di pusat rawatan tertentu dalam persekitaran hospital pesakit dalam. Label yang diluluskan oleh FDA mewajibkan pesakit dipantau untuk kesan sampingan dalam unit rawatan rapi dan memerlukan pakar untuk hadir.
Vogt menegaskan bahawa amaran kotak Amtagvi adalah peningkatan berbanding senario semasa dengan CAR-T sedia ada. Amtagvi tidak dikawal di bawah program keselamatan mandat FDA yang dipanggil penilaian risiko dan langkah-langkah mitigasi. Ubat tidak mempunyai amaran untuk sindrom pelepasan sitokin atau limfohistiositosis hemophagocytic, yang merupakan akibat serius terapi sel CAR-T.
Vogt menyatakan bahawa amaran berkotak itu telah dijangkakan dan doktor sudah biasa dengan sifat ubat itu.
Iovance telah menyenaraikan 30 kemudahan yang ditetapkan yang disediakan untuk merawat pesakit selepas ubat itu dikeluarkan, dengan rancangan untuk meningkat kepada lebih 50 pusat dalam masa kira-kira 100 hari, seperti yang dinyatakan oleh ketua komersial Iovance, Jim Ziegler.
Pelbagai terapi CAR-T telah menghadapi kekurangan bekalan, terutamanya semasa pelancaran pertama. Ziegler menyatakan bahawa terdapat kapasiti yang mencukupi untuk pelancaran Amtagvi kerana mereka secara beransur-ansur menambah tapak ini dengan cara yang terkawal dan teratur. Vogt menyatakan bahawa kemudahan syarikat sendiri di Philadelphia dan pengeluar kontrak jiran mempunyai kapasiti untuk akhirnya merawat beberapa ribu pesakit setiap tahun.
Pada hari Selasa, WuXi STA, anak syarikat WuXi AppTec, mengumumkan bahawa kemudahan Philadelphianya telah diluluskan oleh FDA untuk menjalankan ujian analisis dan pengeluaran Amtagvi.
Amtagvi mungkin mempunyai proses pembuatan yang panjang. Iovance menjangkakan bahawa purata tempoh proses pembuatan, dari ketibaan tumor di kemudahan pembuatan hingga keluaran produk akhir, ialah 34 hari. Tidak termasuk masa untuk penghantaran.
Masa menunggu yang berpanjangan mungkin menimbulkan masalah bagi pesakit tertentu. Gabungan analisis keberkesanan ubat itu pada mulanya mempunyai 189 pesakit, namun 33 tidak menerima ubat kerana sebab seperti kegagalan pembuatan produk untuk lapan pesakit dan perkembangan penyakit atau kematian untuk 11 pesakit.
Pesakit menerima rawatan yang rumit sebelum dan selepas pentadbiran Amtagvi sama ada untuk menyegarkan badan untuk infusi, meningkatkan daya maju sel atau menguruskan kesan sampingan. Pesakit mesti berada dalam radius dua jam dari pusat rawatan selama "beberapa minggu" untuk memeriksa kesan buruk. Prosedur ini akan mengakibatkan perbelanjaan tambahan dan kesukaran fizikal untuk pesakit.
Ziegler menyatakan bahawa pembayar telah mengakui cadangan nilai Amtagvi walaupun kosnya tinggi. Iovance menjangkakan mendapatkan perlindungan yang setanding dengan terapi CAR-T sedia ada, dengan keperluan kebenaran terlebih dahulu, berdasarkan perbualannya dengan pembayar.
Amtagvi telah diluluskan oleh FDA menggunakan prosedur kelulusan pantas. Iovance kini sedang melengkapkan percubaan fasa 3 bernama TILVANCE-301 untuk mengesahkan keberkesanan terapeutik ubat tersebut. Percubaan ini membandingkan gabungan Amtagvi dengan perencat PD-1 Merck & Co. Keytruda untuk menggunakan Keytruda sahaja dalam pesakit melanoma yang tidak dirawat.
Proses kelulusan Amtagvi adalah sukar dan mencabar. Iovance telah merancang untuk menyerahkan fail pada 2020 tetapi menangguhkannya kerana pertanyaan FDA mengenai ujian yang digunakan untuk mengukur potensi setiap dos terapeutik. Pada Mei 2023, syarikat itu berjaya melepasi halangan ujian dan permohonannya diterima oleh FDA untuk semakan keutamaan. FDA melanjutkan semakannya kerana kekangan sumber di agensi itu.
Vogt mengambil alih peranan sebagai Ketua Pegawai Eksekutif sementara pada 2021, menggantikan Ketua Pegawai Eksekutif terdahulu Maria Fardis, Ph.D., semasa kelewatan. Tiada jurumudi tetap dilantik.
Iovance sedang membangunkan terapi TIL yang dipanggil LN-145, yang sedang menjalani fasa 2 ujian klinikal untuk kanser paru-paru bukan sel kecil pasca-PD-1, sebagai tambahan kepada Amtagvi. Tahun lepas, Iovance menyatakan bahawa percubaan IOV-LUN-202 yang penting mungkin membawa kepada kelulusan yang dipercepatkan.
