Imūnterapija un vēža ārstēšana
Pēdējos gados imūnterapijas popularitāte onkoloģijas jomā turpina pieaugt. Lancet Oncol 012. maijā publicēja provizoriskos Keynote-1 pētījuma rezultātus, kuros tika novērtēta PD-L3 inhibitora pembrolizumaba efektivitāte pacientiem ar progresējošu kuņģa vēzi, kas piesaistīja lielu uzmanību. Profesore Elizabete C Smita no Karaliskās Marsdenas slimnīcas Anglijā interpretēja pētījumu, kas mums var radīt dažas domas un iedvesmu.
Progresējoša kuņģa vēža prognoze ir slikta, un mazāk nekā 10–15% metastātisku pacientu var izdzīvot ilgāk par 2 gadiem. Trastuzumabs un ramoluzumabs otrās līnijas ārstēšanai pacientiem ar HER2 pozitīvu kuņģa vēzi var nedaudz uzlabot vispārējo dzīvildzi. Tā kā ir daudz piemēru par terapeitisko zāļu neveiksmēm kuņģa vēža jomā, šķiet, ka šīs zāles ir guvušas nelielus panākumus. Šajā sarežģītajā progresīvā kuņģa vēža ārstēšanas pašreizējā stāvoklī Keynote-012 pētījums, ko veica profesors Kei Muro un kolēģi, sākotnēji uzrādīja pozitīvus rezultātus, norādot, ka PD-L1 inhibitoriem ir potenciāla terapeitiskā vērtība progresējoša kuņģa vēža gadījumā.
Keynote-012 pētījuma rezultāti ir pārsteidzoši
Keynote-012 pētījumā PD-L1 pozitīvi pacienti ar progresējošu kuņģa vēzi saņēma anti-PD-1 antivielu pembrolizumabu līdz slimības progresēšanai vai nepanesamām blakusparādībām. Pētījumā kopumā tika pārbaudīti 162 pacienti ar progresējošu kuņģa vēzi, no kuriem 65 (40%) bija pozitīvi attiecībā uz PD-L1 ekspresiju, un visbeidzot 39 (24%) pacienti tika iekļauti šajā starptautiskajā daudzcentru 1.B fāzes pētījumā. Aizraujoši, 17 no 32 pacientiem (53%) piedzīvoja audzēja regresiju; 8 no 36 (22%) pacientiem ar vērtējamu efektivitāti apstiprināja daļēju remisiju. Šis remisijas līmenis atbilst citu vēža veidu imūnterapijas pētījumu rezultātiem ar vidējo reakcijas laiku 40 nedēļas, un 4 no 36 pacientiem (11%) ar slimības remisiju ziņošanas laikā neuzrādīja slimības progresēšanu. Kā gaidīts, 9 pacientiem (23%) radās ar imūnsistēmu saistītas nevēlamas blakusparādības. Neviens pacients nepārtrauca ārstēšanu ar imūnsistēmu saistītu blakusparādību dēļ. Salīdzinot ar 11% līdz 30% pacientu otrās līnijas ķīmijterapijas pētījumā, rezultāti bija ļoti pārsteidzoši. Ņemot vērā to, ka neseno starptautisko kuņģa vēža klīnisko pētījumu rezultātus ietekmē reģionālās atšķirības, Kei Muro un viņa kolēģi pierādīja, ka Āzijas un ne-Āzijas pacientu izdzīvošana Keynote-012 pētījumā ir līdzīga.
Vai PD-L1 ekspresija var paredzēt imūnterapijas efektivitāti?
Keynote-012 testa skrīnings izmanto imūnhistoķīmiju, lai noteiktu PD-L1 ekspresiju. Pacientiem ar audzēja šūnām, imūnšūnām vai šīm divām šūnu masām ir jāizsaka vismaz 1% PD-L1, lai tie būtu piemēroti izmēģinājumam. Pēc tam autors atkārtoti novērtēja PD-L1 statusu, izmantojot dažādus testus. Otrā testa rezultāti liecina, ka PD-L1 ekspresija imūnās šūnās, nevis audzēja šūnās, ir saistīta ar pembrolizumaba efektivitāti kuņģa vēža gadījumā. Otrkārt, 8 no 35 biopsijas paraugiem, kurus varēja novērtēt, bija negatīvs PD-L1 rezultāts. Šie rezultāti parāda PD-L1 analīzes sarežģītību kopumā, īpaši kuņģa vēža biomarķieru novērtēšanu. Šī novirze var būt saistīta ar dinamiskām izmaiņām PD-L1 ekspresijā pēc ārstēšanas, atšķirībām novērtēšanas metodēs un kuņģa vēža neviendabīgumu. Tāpēc nav skaidrs, vai iepriekšējos klīniskajos pētījumos bez biomarķieru skrīninga daži pacienti ar šķietami PD-L1 negatīviem pacientiem, kuri saņēma anti-PD1 medikamentu ārstēšanu slimības remisijai, bija saistīti ar biomarķieru ekspresijas neviendabīgumu, vai arī pastāv reāla korelācija. starp biomarķieriem un efektivitāti. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi
Labākā metode PD-L1 ekspresijas novērtēšanai un to, vai tas ir patiess un efektīvs prognozējošs biomarķieris kuņģa vēža imūnterapijā. Autori arī ziņo par provizoriskiem interferona gamma gēna ekspresijas rezultātiem kā biomarķieri primāro audu bojājumu neatkarīgai prognozēšanai. Ja šis rezultāts tiek pārbaudīts, tas var palīdzēt izvairīties no dažām ar imūnhistoķīmiju saistītām problēmām nākotnē.
Jautājumi, par kuriem jādomā tālāk
Protams, nelielam testa paraugam, piemēram, Keynote-012, neizbēgami ir dažas problēmas. Pirmkārt, nav skaidrs, vai pastāv mijiedarbība starp iepriekš saņemto ķīmijterapiju un pembrolizumaba efektivitāti. Lai gan daži pacienti, kuriem bija atbildes reakcija, pirms pembrolizumaba bija saņēmuši tikai pirmās līnijas ķīmijterapiju vai mazāku ķīmijterapiju, lielākā daļa (63%) pacientu, kuriem bija atbildes reakcija, bija saņēmuši otrās līnijas vai vairāk pretvēža terapiju. Turklāt Keynote-012 ir neliels sākotnējo klīnisko pētījumu paraugs, un to nevar iekļaut lielākajā daļā pacientu ar progresējošu kuņģa vēzi ar īsu dzīvildzi, kas var izraisīt ar imūnterapiju saistītu relatīvi lēnu atbildes reakciju un neregulārus viltus.
Progresa rezultāti nav pārliecinoši. Vairāki notiekošie klīniskie pētījumi cenšas noteikt optimālo imūnterapijas laika logu kuņģa vēža pacientiem. Otrkārt, lai gan teorētiski pacientiem ar kuņģa vēzi ar nestabilām mikrosomām vajadzētu būt piemērotākiem imūnterapijai, un
Keynote-012 pētījumā tikai pusei ar pembrolizumabu ārstēto pacientu ar mikrosatelītu nestabilitāti reaģēja. Šis kuņģa vēža apakštips veido 22% no visiem kuņģa vēža slimniekiem, un tas ir turpmākas izpētes vērts. Visbeidzot, rūpīgi jāapsver arī parametri, kas novērtē šī kuņģa vēža imūnterapijas klīniskā pētījuma pozitīvos rezultātus. Pacientu īpatsvars, kuriem bija slimības remisija Keynote-012 pētījumā, bija mazāka nekā RAINBOW pētījumā ar paklitakselu un kombinēto ramolizumabu. Faktiski Keynote-012 tests ir negatīvs no tīri statistiskas definīcijas. Pacienti, kuri reaģēja uz ārstēšanu, neuzrādīja būtisku uzlabošanos dzīvildzi bez slimības progresēšanas un kopējās dzīvildzes. Nākotnē šiem jautājumiem uzmanība jāpievērš arī notiekošajos klīniskajos pētījumos.
Klīniskie pētījumi, kas saistīti ar anti-CTLA-4 un anti-PD-1 ārstēšanu, ir bijuši ļoti veiksmīgi melanomas gadījumā. Salīdzinājumam, Keynote-012 izmēģinājuma rezultāti šķiet nedaudz optimistiski. Tomēr ikgadējais mirstības rādītājs no kuņģa vēža pasaulē trīs reizes pārsniedz ļaundabīgās melanomas, tāpēc šī pētījuma rezultāti joprojām ir ļoti svarīgi. Lielākajai daļai kuņģa vēža pacientu, kuriem trūkst efektīvas ārstēšanas, pašreizējie atklājumi ir aizraujošs pirmais solis ceļā uz ilgstošas slimības remisijas sasniegšanu.Pēdējos gados imūnterapijas popularitāte onkoloģijas jomā turpina pieaugt. Lancet Oncol publicēja provizoriskie rezultāti Keynote-012 pētījumam, kurā tika novērtēta PD-L1 inhibitora pembrolizumaba efektivitāte pacientiem ar progresējošu kuņģa vēzi 3. maijā, kas piesaistīja lielu uzmanību.Profesore Elizabete C Smita no Karaliskās Marsdenas slimnīcas Anglijā interpretēja pētījumu, kas var mums radīt dažas domas un iedvesmu.
Progresējoša kuņģa vēža prognoze ir slikta, un mazāk nekā 10–15% metastātisku pacientu var izdzīvot ilgāk par 2 gadiem. Trastuzumabs un ramoluzumabs otrās līnijas ārstēšanai pacientiem ar HER2 pozitīvu kuņģa vēzi var nedaudz uzlabot vispārējo dzīvildzi. Tā kā ir daudz piemēru par terapeitisko zāļu neveiksmēm kuņģa vēža jomā, šķiet, ka šīs zāles ir guvušas nelielus panākumus. Šajā sarežģītajā progresīvā kuņģa vēža ārstēšanas pašreizējā stāvoklī Keynote-012 pētījums, ko veica profesors Kei Muro un kolēģi, sākotnēji uzrādīja pozitīvus rezultātus, norādot, ka PD-L1 inhibitoriem ir potenciāla terapeitiskā vērtība progresējoša kuņģa vēža gadījumā.
Keynote-012 pētījuma rezultāti ir pārsteidzoši
Keynote-012 pētījumā PD-L1 pozitīvi pacienti ar progresējošu kuņģa vēzi saņēma anti-PD-1 antivielu pembrolizumabu līdz slimības progresēšanai vai nepanesamām blakusparādībām. Pētījumā kopumā tika pārbaudīti 162 pacienti ar progresējošu kuņģa vēzi, no kuriem 65 (40%) bija pozitīvi attiecībā uz PD-L1 ekspresiju, un visbeidzot 39 (24%) pacienti tika iekļauti šajā starptautiskajā daudzcentru 1.B fāzes pētījumā. Aizraujoši, 17 no 32 pacientiem (53%) piedzīvoja audzēja regresiju; 8 no 36 (22%) pacientiem ar vērtējamu efektivitāti apstiprināja daļēju remisiju. Šis remisijas līmenis atbilst citu vēža veidu imūnterapijas pētījumu rezultātiem ar vidējo reakcijas laiku 40 nedēļas, un 4 no 36 pacientiem (11%) ar slimības remisiju ziņošanas laikā neuzrādīja slimības progresēšanu. Kā gaidīts, 9 pacientiem (23%) radās ar imūnsistēmu saistītas nevēlamas blakusparādības. Neviens pacients nepārtrauca ārstēšanu ar imūnsistēmu saistītu blakusparādību dēļ. Salīdzinot ar 11% līdz 30% pacientu otrās līnijas ķīmijterapijas pētījumā, rezultāti bija ļoti pārsteidzoši. Ņemot vērā to, ka neseno starptautisko kuņģa vēža klīnisko pētījumu rezultātus ietekmē reģionālās atšķirības, Kei Muro un viņa kolēģi pierādīja, ka Āzijas un ne-Āzijas pacientu izdzīvošana Keynote-012 pētījumā ir līdzīga.
Vai PD-L1 ekspresija var paredzēt imūnterapijas efektivitāti?
Keynote-012 testa skrīnings izmanto imūnhistoķīmiju, lai noteiktu PD-L1 ekspresiju. Pacientiem ar audzēja šūnām, imūnšūnām vai šīm divām šūnu masām ir jāizsaka vismaz 1% PD-L1, lai tie būtu piemēroti izmēģinājumam. Pēc tam autors atkārtoti novērtēja PD-L1 statusu, izmantojot dažādus testus. Otrā testa rezultāti liecina, ka PD-L1 ekspresija imūnās šūnās, nevis audzēja šūnās, ir saistīta ar pembrolizumaba efektivitāti kuņģa vēža gadījumā. Otrkārt, 8 no 35 biopsijas paraugiem, kurus varēja novērtēt, bija negatīvs PD-L1 rezultāts. Šie rezultāti parāda PD-L1 analīzes sarežģītību kopumā, īpaši kuņģa vēža biomarķieru novērtēšanu. Šī novirze var būt saistīta ar dinamiskām izmaiņām PD-L1 ekspresijā pēc ārstēšanas, atšķirībām novērtēšanas metodēs un kuņģa vēža neviendabīgumu. Tāpēc nav skaidrs, vai iepriekšējos klīniskajos pētījumos bez biomarķieru skrīninga daži pacienti ar šķietami PD-L1 negatīviem pacientiem, kuri saņēma anti-PD1 medikamentu ārstēšanu slimības remisijai, bija saistīti ar biomarķieru ekspresijas neviendabīgumu, vai arī pastāv reāla korelācija. starp biomarķieriem un efektivitāti. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi
Labākā metode PD-L1 ekspresijas novērtēšanai un to, vai tas ir patiess un efektīvs prognozējošs biomarķieris kuņģa vēža imūnterapijā. Autori arī ziņo par provizoriskiem interferona gamma gēna ekspresijas rezultātiem kā biomarķieri primāro audu bojājumu neatkarīgai prognozēšanai. Ja šis rezultāts tiek pārbaudīts, tas var palīdzēt izvairīties no dažām ar imūnhistoķīmiju saistītām problēmām nākotnē.
Jautājumi, par kuriem jādomā tālāk
Protams, nelielam testa paraugam, piemēram, Keynote-012, neizbēgami ir dažas problēmas. Pirmkārt, nav skaidrs, vai pastāv mijiedarbība starp iepriekš saņemto ķīmijterapiju un pembrolizumaba efektivitāti. Lai gan daži pacienti, kuriem bija atbildes reakcija, pirms pembrolizumaba bija saņēmuši tikai pirmās līnijas ķīmijterapiju vai mazāku ķīmijterapiju, lielākā daļa (63%) pacientu, kuriem bija atbildes reakcija, bija saņēmuši otrās līnijas vai vairāk pretvēža terapiju. Turklāt Keynote-012 ir neliels sākotnējo klīnisko pētījumu paraugs, un to nevar iekļaut lielākajā daļā pacientu ar progresējošu kuņģa vēzi ar īsu dzīvildzi, kas var izraisīt ar imūnterapiju saistītu relatīvi lēnu atbildes reakciju un neregulārus viltus.
Progresa rezultāti nav pārliecinoši. Vairāki notiekošie klīniskie pētījumi cenšas noteikt optimālo imūnterapijas laika logu kuņģa vēža pacientiem. Otrkārt, lai gan teorētiski pacientiem ar kuņģa vēzi ar nestabilām mikrosomām vajadzētu būt piemērotākiem imūnterapijai, un
Keynote-012 pētījumā tikai pusei ar pembrolizumabu ārstēto pacientu ar mikrosatelītu nestabilitāti reaģēja. Šis kuņģa vēža apakštips veido 22% no visiem kuņģa vēža slimniekiem, un tas ir turpmākas izpētes vērts. Visbeidzot, rūpīgi jāapsver arī parametri, kas novērtē šī kuņģa vēža imūnterapijas klīniskā pētījuma pozitīvos rezultātus. Pacientu īpatsvars, kuriem bija slimības remisija Keynote-012 pētījumā, bija mazāka nekā RAINBOW pētījumā ar paklitakselu un kombinēto ramolizumabu. Faktiski Keynote-012 tests ir negatīvs no tīri statistiskas definīcijas. Pacienti, kuri reaģēja uz ārstēšanu, neuzrādīja būtisku uzlabošanos dzīvildzi bez slimības progresēšanas un kopējās dzīvildzes. Nākotnē šiem jautājumiem uzmanība jāpievērš arī notiekošajos klīniskajos pētījumos.
Klīniskie pētījumi, kas saistīti ar anti-CTLA-4 un anti-PD-1 ārstēšanu, ir bijuši ļoti veiksmīgi melanomas gadījumā. Salīdzinājumam, Keynote-012 izmēģinājuma rezultāti šķiet nedaudz optimistiski. Tomēr ikgadējais mirstības rādītājs no kuņģa vēža visā pasaulē trīs reizes pārsniedz ļaundabīgo melanomu, tāpēc šī pētījuma rezultāti joprojām ir ļoti svarīgi. Lielākajai daļai kuņģa vēža pacientu, kuriem trūkst efektīvas ārstēšanas, pašreizējie atklājumi ir aizraujošs pirmais solis ceļā uz ilgtermiņa slimības remisiju.
