2023. februāris: Izmēģinājuma rezultāti parādīja, ka romāns himērisko antigēnu receptoru T-šūnu terapija izraisīja atbildes reakciju pieaugušajiem ar progresējošu lielo B šūnu limfomu, kam bija recidīvs pēc iepriekšējas CAR-T.
Saskaņā ar statistiku, kas sniegta Tandēma sanāksmju laikā | ASTCT un CIBMTR transplantācijas un šūnu terapijas sanāksmes, visi, izņemot vienu, no 20 pētījuma pacientiem, kuri sasniedza sākotnējo pilnīgu atbildes reakciju uz terapiju, palika remisijā līdz slēgšanas datumam.
"Mēs nekad nedomājām, ka atbildes līmenis būs tik augsts," Metjū Frenks, MD, PhD, Medicīnas docents asins un smadzeņu transplantācijas un šūnu terapijas nodaļā Stenfordas universitātē pastāstīja Healio. "Tā ir ļoti efektīva un droša CAR-T, ko dot pacientiem, kuriem lielākoties būs neapmierinātas vajadzības."
fons
The CD22 protein on the surface of cancer cells is the mērķis of an investigational autologous CAR T-cell treatment developed by Stanford University researchers. Using the CliniMACS Prodigy (Miltenyi Biotec) automated cell processing equipment, they produced the agent on-site over a 12-day period.
CD22 virzīta CAR-T izraisīja 70% pilnīgas atbildes reakcijas līmeni 58 jaunākiem pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru B-šūnu ALL, kuru slimība progresēja pēc agrākas, uz CD19 vērstas CAR-T.
Frenks norādīja: "Pusei mūsu pacientu pēc komerciālās CAR-T lietošanas joprojām bija recidīvs, un bieži sastopams recidīva cēlonis bija CD19 pazemināta regulēšana vai dzēšana." Mēs paredzējām atbildes, izmantojot citu antigēnu, kas jauniešiem šķita daudzsološs.
Metodoloģija
Frenks un kolēģi pārbaudīja savu romānu, kas paredzēts CD22 CAR T-šūnu apstrāde 1. fāzes, vienas institūcijas, devas palielināšanas pētījumā.
The trial enrolled 38 persons (median age, 65 years; age range, 25-84; 55% men) with relapsed or refractory large B-cell limfoma whose disease progressed after prior CD19-directed CAR-T therapy or had CD19-negative disease.
Visi pacienti, izņemot vienu, kas tika ārstēti pētījuma laikā, iepriekš bija saņēmuši CD19 CAR T-šūnu terapija. Pirms vienas CD22 CAR T šūnu infūzijas saņemšanas dalībniekiem tika veikta limfodu samazināšanās ar devu 1 106 šūnas/kg (n = 29) vai 3 106 šūnas/kg (n = 9).
Šī pētījuma primārie rezultāti bija iespējamība, drošība un ieteicamā 2. fāzes deva. Sekundārie mērķi ietvēra kopējo atbildes reakciju, ko noteica pētnieks, atbildes reakcijas ilgumu, PFS, OS un ar CAR-T saistīto toksicitāti. 27. gada 2022. decembra beigu datumā vidējais novērošanas periods bija 18.4 mēneši (diapazons: 1.5–38.6).
galvenie secinājumi
36 people were diagnosed with citokīnu atbrīvošanās sindroms. The only grade 3 adverse event occurred in the group receiving the highest dose. In the higher-dose group, grade 2 CRS occurred significantly more frequently (78% vs. 48%).
Pieciem pacientiem (13%) bija neirotoksicitātes sindroms, kas saistīts ar imūnsistēmas efektora šūnām. Izmēģinājuma laikā netika ziņots par smagiem ICANS gadījumiem (3. pakāpe vai augstāka).
Five patients, including three of the nine who received the larger dose, were diagnosed with CAR-associated hemophagocytic limfohistiocitoze (HLH), a hyperinflammatory response marked by significant hyperferritinemia and multiorgan failure.
Efektivitātes pārbaude atklāja 68% ORR un 53% pilnīgas atbildes reakcijas līmeni visiem ārstētajiem pacientiem. Pilnīgu atbildes reakciju panāca piecpadsmit pacienti (52%), kuri saņēma mazāku devu, un pieci indivīdi (56%), kuri saņēma lielāku devu.
Pētnieki konstatēja, ka vidējais PFS ir 2.9 mēneši (95% ticamības intervāls [CI], 1.7 līdz nesasniegts) un vidējais OS ir 22.5 mēneši (95% TI, 8.3 līdz nesasniegts). Runājot par vidējo PFS (3 mēneši pret 2.6 mēnešiem) un vidējo OS, zemākās un lielākās devas uzrādīja salīdzināmu efektivitāti (nesasniedza pret 22.5 mēnešiem).
Pētījuma beigu datumā tikai viens no divdesmit pacientiem, kuriem bija pilnīga remisija, ziņoja par slimības atgriešanos.
Pētnieki izvēlējās 1 106 šūnas/kg kā 2. fāzes devas ieteikumu, jo tai ir labāks drošības profils un salīdzināma efektivitāte salīdzinājumā ar lielāku devu.
Klīniskās sekas
Eksperimenta sākumā 2018. gadā maz tika saprasts, kāpēc dažiem CAR-T pacientiem rodas recidīvs. Frenks norādīja, ka fundamentālā teorija ārpus audzēja bioloģijas bija slikta T-šūnu piemērotība.
Frenks teica Healio: "Mēs esam izpūtuši šo [tēzi] no ūdens, jo mēs ņemam tās pašas autologās T šūnas no pacientiem, kuriem iepriekš bijusi CAR-T un joprojām saņem gandrīz 70% atbildes reakciju un 53% pilnīgu atbildes līmeni, kas, šķiet, ir diezgan izturīgs. Šīs zāles ir diezgan daudzsološas, jo tām ir labs atbildes reakcijas līmenis un saprātīgs drošības profils.
Ierosinātajā 2. fāzes daudzcentru pētījumā, izmantojot CD22 CAR-T, tiks iekļauti pacienti ar lielu B šūnu limfomu, kuriem ir recidīvs pēc ārstēšanas ar CD19 vērstu CAR-T. Uzņemšanas periods, visticamāk, sāksies šovasar.
atsaucess:
- Frenks MJ un citi. Abstract 2. Prezentēts: Tandem Meetings | ASTCT un CIBMTR transplantācijas un šūnu terapijas sanāksmes, 15. gada 19.–2023. februāris; Orlando.
- Shah NN u.c. J Clin Oncol. 2020;doi:10.1200/JCO.19.03279.
