Hronisks iekaisums var izraisīt dažādus ļaundabīgus audzējus, tostarp aknu vēzi. Iepriekš tika uzskatīts, ka iekaisums tieši ietekmē audzēja šūnas un stimulē to diferenciāciju, lai pasargātu tās no nāves. Kalifornijas Universitāte, Sandjego Maikls Karins un citi atklāja, ka hronisks hepatīts stimulē aknu vēzi, nomācot imūno uzraudzību. (Daba. 2017 Nov 08. doi: 10.1038 / nature24302)
Recently, immunotherapy represented by immune checkpoint inhibitors and adoptive T-cell therapy has achieved great success in audzējs treatment. Prompt the significant effect of activated immune cells to eradicate tumors, but now we have not taken the role of immune surveillance or adaptive immunity in tumorigenesis seriously. This study provides the most powerful and direct evidence to support adaptive immunity to actively prevent aknu vēzis.
Pētnieki neizmantoja tradicionālo inženierijas gēnu mutāciju izraisīto peles modeli, bet gan peles modeli, kas iegūts no dabiskā bezalkoholiskā steatohepatīta (NASH) gaitas. Šis audzējs ir vairāk līdzīgs cilvēka aknu vēzim. NASH ir hroniska progresējoša aknu slimība, ko izraisa tauku uzkrāšanās aknās. Tas var izraisīt aknu bojājumus, fibrozi un lielu skaitu gēnu mutāciju, izraisot cirozi, aknu mazspēju un hepatocelulāru karcinomu.
Pētījumā konstatēts, ka ar NASH saistītās gēnu mutācijas var stimulēt imūnsistēmu, tostarp citotoksiskās T šūnas, atpazīt un uzbrukt jaunām audzēju šūnām; tomēr cilvēkiem un pelēm hronisks hepatīts izraisa arī imūnsupresīvu limfocītu IgA+ šūnu uzkrāšanos.
Cīņā starp divām imūnšūnām, IgA + šūnām un citotoksiskām T šūnām, uzvar imūnsupresīvie limfocīti. IgA + šūnas ekspresē programmēto nāves ligandu 1 (PD-L1) un interleikīnu-10 un tieši inhibē hepatotoksiskos CD8 + T limfocītus caur PD-L1. Pēc T šūnu nomākšanas hroniska hepatīta pelēm veidojas un aug aknu audzēji.
Turklāt no 15 pelēm, kurām trūka pretvēža citotoksisko T šūnu, 27% peļu 6 mēnešu laikā attīstījās lieli aknu audzēji, un nevienai no pelēm ar citotoksiskām T šūnām nebija audzēju. Pelēm bez imūnsupresīviem limfocītiem gandrīz nav audzēju, kas liecina par IgA + šūnu trūkumu, tāpēc citotoksiskās T šūnas var atbrīvot, lai pabeigtu pretvēža efektu.
PD-L1 inducē imūnsupresīvus limfocītus, lai nomāktu citotoksiskās T šūnas, atklājot šī darbības mehānisma vājumu. Kad pētnieki izmantoja zāles vai gēnu inženieriju, lai inhibētu PD-L1, IgA + šūnas tika izvadītas no aknām. Reaktivētām toksiskajām T šūnām ir nozīme audzēju likvidēšanā. Tas nodrošina teorētisku atbalstu PD-L1 bloķēšanai ar PD-1 inhibitoriem, kas var izraisīt aknu vēža regresiju. Pirmais šīs zāļu klases pārstāvis nivolumabs nesen tika apstiprināts progresējošas hepatocelulāras karcinomas ārstēšanai. Pētnieki pēta, kā IgA + šūnas tiek agregētas aknās, cerot atrast veidus, kā traucēt šo šūnu uzkrāšanos vai veidošanos, un sniegt jaunas idejas aknu vēža profilaksei vai agrīnai ārstēšanai.
Bristol-Myers Squibb nivolumabu (Nivolumab, Opdivo) apstiprināja ASV FDA šā gada septembrī hepatocelulārās karcinomas pacientiem pēc ārstēšanas ar sorafenibu, kļūstot par pirmo un vienīgo FDA, kas apstiprināta šajā pretvēža imūno zāļu indikācijā.
Pašlaik PD-1 inhibitori, tostarp pembrolizumabs (Keytruda), AstraZeneca durvalumabs (Imfinzi), BeiGene BGB-A317, Hengrui SHR-1210 utt. Notiek klīniskie pētījumi aknu vēža ārstēšanai.
