Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα και εγκεφαλική μετάσταση
Προηγουμένως, οι εγκεφαλικές μεταστάσεις του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC) είχαν κακή πρόγνωση, με διάμεσο χρόνο επιβίωσης 7 μήνες. Αλλά οι ειδικές για τον όγκο μεταλλάξεις έχουν πυροδοτήσει ένα κύμα στοχευμένων θεραπειών για αυτές τις εγκεφαλικές μεταστάσεις και μπορούν να βελτιώσουν τον συνολικό χρόνο επιβίωσης. Η αναδιάταξη ALK μπορεί να παρατηρηθεί σε περίπου 2%-7% των ΜΜΚΠ, επομένως έχει γίνει θεραπευτικός στόχος για προχωρημένο ΜΜΚΠ. Οι καθηγητές Zhang Isabella και Lu Bo από τις Ηνωμένες Πολιτείες δημοσίευσαν πρόσφατα μια σχετική ανασκόπηση στο The Lancetonology, η οποία εισάγεται τώρα ως εξής:
Το Crizotinib είναι ο πρώτος εγκεκριμένος αναστολέας τυροσινικής κινάσης κατά της ALK, αφού έδειξε εξαιρετικά ολοκληρωμένα αποτελέσματα, αλλά αυτή η δράση δεν έχει μεταφραστεί στον έλεγχο των ενδοκρανιακών βλαβών. Το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) είναι μια κοινή θέση εμπλοκής στην εξέλιξη της νόσου. Έως και το 60% των ασθενών θα εμφανίσουν μετάσταση σε αυτό το σημείο κατά τη διάρκεια της θεραπείας με crizotinib: αυτό οφείλεται στην κακή ενδοκρανιακή διείσδυση του φαρμάκου και στην εγγενή αντίσταση του μηχανισμού του όγκου.
Οι αναστολείς ALK δεύτερης γενιάς έχουν καλύτερο έλεγχο των ενδοκρανιακών βλαβών, αλλά είναι ασυνεπείς, γεγονός που απαιτεί από εμάς να διερευνήσουμε άλλες επιλογές θεραπείας. Αυτό το άρθρο είναι μια ανασκόπηση του ρόλου της ALK στη μετάσταση του ΚΝΣ, τη στοχευμένη θεραπεία με ALK των ενδοκρανιακών βλαβών και την αντίσταση στις τρέχουσες θεραπείες.
Ο ρόλος του αιματοεγκεφαλικού φραγμού
Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός προστατεύει τον εγκέφαλο από τη διείσδυση τοξικών ουσιών, αλλά και δυσκολεύει τη συστηματική φαρμακευτική αγωγή να φτάσει στο εγκεφαλικό παρέγχυμα. Από την άποψη του αποκλεισμού, ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός έχει πολλά χαρακτηριστικά: για παράδειγμα, η συνεχής στενή σύνδεση μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων και της πολύπλοκης δομής στήριξης, συμπεριλαμβανομένων των περικυττάρων και των αστροκυττάρων, μπορεί να ρυθμίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό μέσω της παρακρινικής διαπερατότητας. υψηλή αντίσταση, περίπου 100 φορές μεγαλύτερη από αυτή των περιφερειακών τριχοειδών, εμποδίζοντας επιλεκτικά ορισμένα πολικά μόρια.
Μέρος της συστηματικής θεραπείας που διασχίζει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό αποβάλλεται από μεταφορείς εκροής. Οι πιο συνηθισμένοι μεταφορείς εκροής είναι η P-γλυκοπρωτεΐνη, η πρωτεΐνη 1-6 με αντοχή σε πολλά φάρμακα, η ABCG2.
Στην περίπτωση της μετάστασης, η ακεραιότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού διαταράσσεται. Αυτή τη στιγμή, η αγγειακή δομή εκεί μοιάζει περισσότερο με την αγγειακή δομή του ιστού που προέρχεται από τον όγκο και η κατεστραμμένη σφιχτή σύνδεση εμφανίζεται ως ένα εξαιρετικά διαπερατό αγγείο. Οι στρατηγικές για την αύξηση της διαπερατότητας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού περιλαμβάνουν τη φυσική καταστροφή του φραγμού του μέσω ακτινοθεραπείας, υπερτονικών παραγόντων, υπερήχων υψηλής έντασης δέσμης και αναλόγων βραδυκινίνης.
Πιο στοχευμένα προγράμματα που σχετίζονται με αναστολείς ALK μπορούν να εμποδίσουν την άντληση του φαρμάκου και να το μεταφέρουν πιο αποτελεσματικά στο παρέγχυμα του εγκεφάλου και στα καρκινικά κύτταρα.
Αναδιάταξη ALK
Μετατοπίσεις που σχετίζονται με το γονίδιο ALK μπορούν να βρεθούν σε περίπου 2-7% των ΜΜΚΠ, η πιο κοινή είναι η μετατόπιση EML4-ALK. Η αναδιάταξη οδηγεί σε αυτοφωσφορυλίωση και συνεχή ενεργοποίηση της ALK, ενεργοποιώντας έτσι τον καταρράκτη σηματοδότησης RAS και PI3K (βλ. ένθετο). Η ενεργοποίηση του RAS μπορεί να οδηγήσει σε πιο επιθετικά χαρακτηριστικά όγκου και χειρότερη κλινική πρόγνωση.
ALK αναδιάταξη του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα στοχευμένο μηχανισμό θεραπείας. Μπορεί να στοχεύσει απευθείας πρωτεΐνες αναδιάταξης ALK (όπως LDK378, X396, CH5424802). Επιπλέον, μπορεί να στοχεύσει σε ανοδικούς τελεστές (όπως ο EGFR) ή σε κατάντη οδούς (όπως PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A κινάση) για να αναστείλει την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου, την επιβίωση, τον πολλαπλασιασμό, και αγγείωση? Μπορεί να στοχεύσει την επισκευή του DNA. Μπορεί επίσης να στοχεύσει τον σχηματισμό πρωτεΐνης που διεγείρει την κυτταρική ανάπτυξη (π.χ. συνδέτες EGFR, VEGF).
Παρόμοια με τους ασθενείς με μεταλλάξεις EGFR, οι ασθενείς με αναδιάταξη ALK μπορεί να είναι νεότεροι, να καπνίζουν λιγότερο ή να μην καπνίζουν από τους ασθενείς άγριου τύπου και σχεδόν όλοι είναι ΜΜΚΠ τύπου αδενοκαρκινώματος.
Αρκετές μελέτες έχουν αξιολογήσει την προγνωστική σημασία της αναδιάταξης ALK στο ΜΜΚΠ, αλλά τα αποτελέσματα είναι μικτά. Μελέτες έχουν δείξει ότι το ΜΜΚΠ με αναδιάταξη της ALK διπλασιάζει τον κίνδυνο εξέλιξης ή υποτροπής της νόσου στα 5 χρόνια και προάγει πολλαπλές μεταστάσεις. Οι ασθενείς με αναδιάταξη ALK έχουν περισσότερες μεταστάσεις όταν διαγιγνώσκονται και ο κίνδυνος μετάστασης στο περικάρδιο, τον υπεζωκότα και το ήπαρ είναι μεγαλύτερος. Υπάρχουν επίσης μελέτες που υποστηρίζουν ότι η αναδιάταξη ALK και οι ασθενείς άγριου τύπου είναι παρόμοιοι όσον αφορά την υποτροπή, την επιβίωση χωρίς νόσο και τη συνολική επιβίωση. Υπάρχουν επίσης μελέτες που δείχνουν ότι η αναδιάταξη ALK βελτιώνει τη συνολική επιβίωση σε ασθενείς σταδίου Ι-ΙΙΙ με ΜΜΚΠ.
Όσον αφορά το αν η αναδιάταξη ALK NSCLC είναι πιο πιθανό να μεταφερθεί στον εγκέφαλο, τα δεδομένα είναι πολύ μεταβλητά. Μελέτες έχουν βρει ότι το 3% των ασθενών με εγκεφαλική μετάσταση με ΜΜΚΠ μπορεί να δει μετατόπιση ALK και το 11% μπορεί να δει ενίσχυση. Αυτή η μελέτη δείχνει ότι ο αριθμός αντιγράφων του γονιδίου ALK στη μετάσταση τείνει να αυξάνεται, γεγονός που μπορεί να οφείλεται στο εκλεκτικό πλεονέκτημα των καρκινικών κυττάρων μετατόπισης ALK κατά τη διάρκεια της μετάστασης.
Ο ρόλος του crizotinib στην εγκεφαλική μετάσταση
Το crizotinib της Pfizer είναι ένας μικρομοριακός αναστολέας εγκεκριμένος από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) για την εξέλιξη της αναδιάταξης ALK NSCLC, στοχεύοντας τις κινάσες τυροσίνης ALK, MET και ROS. Αναστέλλοντας τις κινάσες τυροσίνης ALK και MET, το crizotinib μπορεί να αναστείλει τη φωσφορυλίωση τυροσίνης της ενεργοποιημένης ALK.
Ένας αριθμός μελετών, συμπεριλαμβανομένης της σύγκρισης της κριζοτινίμπης με τυπικά σχήματα χημειοθεραπείας για ασθενείς με προχωρημένο προοδευτικό αναδιαταγμένο ΜΜΚΠ ALK, έδειξαν ότι το πρώτο έχει καλύτερη επιβίωση χωρίς εξέλιξη, αποτελεσματικότητα όγκου και συνολική ποιότητα ζωής. Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι το συνολικό αντικειμενικό ενδοκρανιακό αποτελεσματικό ποσοστό και το ποσοστό ελέγχου της νόσου του crizotinib στις 12 εβδομάδες ήταν 18% και 56%, αντίστοιχα. ο διάμεσος χρόνος ενδοκρανιακής εξέλιξης μετά την εφαρμογή αυτού του φαρμάκου σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία ήταν 7 Μήνες. Ο έλεγχος των ενδοκρανιακών βλαβών στις 12 εβδομάδες ήταν κοντά σε αυτόν των συστηματικών βλαβών.
Η συνολική αποτελεσματικότητα και η διάρκεια του ελέγχου των ασθενών που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε ενδοκρανιακή ακτινοθεραπεία είχε βελτιωθεί. Το συνολικό ενδοκρανιακό αποτελεσματικό ποσοστό ήταν 33%, το ποσοστό ελέγχου της νόσου στις 12 εβδομάδες ήταν 62% και ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη ήταν 13.2 μήνες. Είναι σημαντικό οι ασθενείς που συνεχίζουν να χρησιμοποιούν το crizotinib να έχουν προχωρήσει, αλλά ο συνολικός χρόνος επιβίωσής τους είναι μεγαλύτερος από εκείνους που δεν συνέχισαν να χρησιμοποιούν το φάρμακο κατά τη διάρκεια της εξέλιξης.
Πρόσφατα, το crizotinib ως δοκιμή φάσης 3 θεραπείας πρώτης γραμμής περιλάμβανε 79 ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε ακτινοθεραπεία για εγκεφαλικές μεταστάσεις και διαπίστωσε ότι ο διάμεσος χρόνος για την ενδοκρανιακή εξέλιξη ήταν ισοδύναμος με την ομάδα χημειοθεραπείας. Το σημαντικό σημείο αυτής της μελέτης είναι ότι όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ακτινοθεραπεία πρώτα και η προηγούμενη μελέτη PROFILE έδειξε ότι η ακτινοθεραπεία μπορεί να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα και, ως εκ τούτου, τόνισε υπερβολικά την ενδοκρανιακή επίδραση που προκαλείται μόνο από το crizotinib.
Σχετικές γνώσεις σχετικά με την εγκεφαλική μετάσταση αναδιάταξης ALK προέρχονται από αναφορές περιπτώσεων και ανάλυση υποομάδων κλινικών δοκιμών. Κατά την ανάλυση αυτών των δεδομένων, είναι σημαντικό να κρίνουμε τα χαρακτηριστικά των ασθενών όπως περιγράφονται στην αναφορά περιπτώσεων, επειδή πολλές μελέτες έχουν συμπεριλάβει διάφορες περιπτώσεις χωρίς διάκριση: συμπτωματικές και ασυμπτωματικές μεταστάσεις, προ της θεραπείας Πολλαπλές θεραπείες όπως ακτινοθεραπεία, διαφορετικά φάρμακα και διαφορετικές παρακολουθήσεις. Στη μελέτη των αναστολέων ALK δεύτερης γενιάς, είναι επίσης απαραίτητο να γίνει διάκριση εάν το crizotinib έχει χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν.
Τα δεδομένα δείχνουν ότι η ενδοκρανιακή αποτελεσματικότητα του crizotinib ποικίλλει. Πολλοί ασθενείς εμφανίζουν μερική έως πλήρη ύφεση των εξωκρανιακών βλαβών, αλλά οι όγκοι του ΚΝΣ έχουν προχωρήσει και επομένως πρέπει να υποβληθούν σε χημειοθεραπεία ή να εξετάσουν το ενδεχόμενο
φαρμάκων δεύτερης γενιάς.
Αν και το crizotinib είναι γενικά αποτελεσματικό, οι περισσότεροι ασθενείς με αναδιευθέτητο ΜΜΚΠ ALK θα εξακολουθούν να έχουν μεταστάσεις ή εξέλιξη κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Πρώιμες μελέτες έχουν δείξει ότι το ΚΝΣ είναι η κύρια περιοχή αποτυχίας της θεραπείας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με crizotinib σχεδόν στους μισούς ασθενείς. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι αποτυχία της θεραπείας του ΚΝΣ παρατηρείται στο 70% των ασθενών! Αυτό οφείλεται στην κακή διαπερατότητα του crizotinib στο ΚΝΣ, αλλά και στην περιορισμένη παθητική διάχυση και στην ενεργό άντληση της P-γλυκοπρωτεΐνης.
Μια μελέτη προσδιορίζει τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό κατά τη διάρκεια της θεραπείας με crizotinib σε ασθενείς με μεταστάσεις εγκεφάλου με αναδιάταξη ALK καρκίνου του πνεύμονα: 0.617 ng / mL, ενώ η συγκέντρωση στον ορό είναι 237 ng / mL. Η εξήγηση για την εξέλιξη των βλαβών που βασίζονται στο ΚΝΣ είναι ότι η διαδικασία μετάστασης είναι πιο επιθετική από τον πρωτοπαθή όγκο ή τις μεταλλάξεις στον τομέα δέσμευσης του crizotinib.
Ο ρόλος των αναστολέων ALK δεύτερης γενιάς στη μετάσταση του εγκεφάλου
Το ceritinib της Novartis είναι ένας αναστολέας τυροσινικής κινάσης δεύτερης γενιάς, ειδικός για την ALK, εγκεκριμένος από τον FDA και στοχεύει επίσης τον IGF-1R, τον υποδοχέα ινσουλίνης και το ROS1. Μέσω άλλων οδών, το ceritinib αναστέλλει την αυτοφωσφορυλίωση της ALK και την κατάντη οδό STAT3. Σε μια μελέτη φάσης 1, το αποτελεσματικό ποσοστό ασθενών χωρίς κριζοτινίμπη ήταν 62%. Στο πλαίσιο αυτό, αναπτύσσονται και υλοποιούνται δύο μελέτες φάσης 2.
Το alectinib της Roche έχει ήδη λάβει έγκριση από τον FDA για την πρωτοποριακή πρόοδό του στη θεραπεία. Μελέτες έχουν δείξει ότι σε ασθενείς με αναδιευθέτητο ΜΜΚΠ ALK που δεν έχουν λάβει θεραπεία με crizotinib, το αποτελεσματικό ποσοστό του alectinib είναι 93.5% (43/46 περιπτώσεις) και η σχετική μελέτη φάσης 3 βρίσκεται σε εξέλιξη.
Οι προκλινικές φαρμακολογικές μελέτες έχουν ήδη δείξει ότι το alectinib έχει καλύτερη διαπερατότητα φαρμάκου στο ΚΝΣ από το crizotinib και η συγκέντρωση του φαρμάκου στο ΚΝΣ είναι 63-94% της συγκέντρωσης στον ορό. Αυτό μπορεί να οφείλεται στο ότι το alectinib είναι διαφορετικό από το crizotinib και το ceritinib, η γλυκοπρωτεΐνη P δεν έχει καμία επίδραση σε αυτό και δεν μπορεί να αποβληθεί ενεργά από το ενδοκρανιακό περιβάλλον.
Σε μια μελέτη ασθενών με ανθεκτικότητα στο crizotinib, 21 από τους 47 ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν ήταν ασυμπτωματικές εγκεφαλικές μεταστάσεις ή ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις αλλά χωρίς θεραπεία, 6 ασθενείς πέτυχαν πλήρη ύφεση μετά το alectinib, 5 ένας ασθενής πέτυχε μερική ύφεση και οκτώ ασθενείς είχαν σταθερούς όγκους.
Σε αυτή τη μελέτη, 5 ασθενείς υποβλήθηκαν σε μέτρηση εγκεφαλονωτιαίου υγρού και διαπίστωσαν ότι υπήρχε μια γραμμική σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης μη συζευγμένου φαρμάκου στον ορό και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Εικάζεται ότι η χαμηλότερη συγκέντρωση στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι 2.69 nmol/L, η οποία υπερβαίνει τη μισή ανασταλτική συγκέντρωση των αναστολέων ALK που αναφέρθηκε προηγουμένως. Στη δεύτερη φάση της μελέτης, 14 ασθενείς που δεν έλαβαν crizotinib υποβλήθηκαν σε θεραπεία με alectinib και 9 ασθενείς επέζησαν χωρίς εξέλιξη για περισσότερους από 12 μήνες.
Μια άλλη πρωτοποριακή θεραπεία που εγκρίθηκε από τον FDA, το brigatinib της ARIAD Pharmaceuticals όχι μόνο αναστέλλει την ALK, αλλά στοχεύει και το EGFR και το ROS1. Μια μελέτη για το φάρμακο διαπίστωσε ότι 16 από τους ανθεκτικούς στο crizotinib ασθενείς είχαν ήδη ενδοκρανιακή μετάσταση όταν ξεκίνησαν το φάρμακο και 4 από αυτούς τους 5 ασθενείς έδειξαν απεικόνιση μετά τη λήψη του φαρμάκου. αποτελεσματικός.
Υπάρχουν λίγες μελέτες σχετικά με τη δραστηριότητα του ΚΝΣ των αναστολέων τυροσινοκινάσης πρώτης και δεύτερης γενιάς, αλλά υπάρχουν πολυκεντρικές τυχαιοποιημένες δοκιμές φάσης 3.
Ο ρόλος των αναστολέων της ALK στη μετάσταση της φιάλης
Υπάρχουν λίγες μελέτες σχετικά με τη μετάσταση του μηνιγγικού πόρου σε βλάβες αναδιάταξης ALK λόγω της κακής συνολικής πρόγνωσης και της δυσκολίας ποσοτικού προσδιορισμού του θεραπευτικού αποτελέσματος. Μερικοί άνθρωποι μελέτησαν 125 περιπτώσεις μετάστασης του μηνιγγικού μυελού με ΜΜΚΠ και διαπίστωσαν ότι η συνολική επιβίωση μετά από ακτινοθεραπεία ολικού εγκεφάλου (WBRT) δεν βελτιώθηκε, αλλά ο χρόνος επιβίωσης μετά την υπαραχνοειδή χημειοθεραπεία ήταν μεγαλύτερος.
Σε μια αναδρομική ανάλυση 149 περιπτώσεων μετάστασης μηνιγγικής πίλας ΜΜΚΠ, βελτιώθηκε η συνολική επιβίωση των ασθενών μετά από υπαραχνοειδή χημειοθεραπεία, αναστολείς EGFR και WBRT. Υπάρχουν επίσης λίγες αναφορές περιπτώσεων που δείχνουν ότι σε ασθενείς με ALK αναδιευθετημένες μηνιγγικές μεταστάσεις, οι ενδοκρανιακές βλάβες σε ασθενείς με crizotinib συν υπαραχνοειδή χρήση μεθοτρεξάτης έχουν βελτιωθεί. Όμως τα δεδομένα είναι ελάχιστα και δεν μπορεί να βγει συμπέρασμα.
Ο ρόλος άλλων φαρμάκων δεύτερης γενιάς στη μετάσταση του μηνιγγικού χιτώνα δεν είναι ακόμη οριστικός, αλλά το ενδοκρανιακό χημειοθεραπευτικό σχήμα που χρησιμοποιείται σήμερα και οι αναστολείς της αλεκτινίμπης ή της κινάσης τυροσίνης φαίνεται να είναι το πιο αποτελεσματικό.
Αντεπίθεση κατά της αντίστασης του αναστολέα της τυροσινικής κινάσης
Πολλοί ασθενείς με crizotinib ανέπτυξαν επίκτητη αντίσταση και πολλοί εμφανίστηκαν στο ΚΝΣ. Μια προσπάθεια ενίσχυσης της ενδοκρανιακής επίδρασης του crizotinib είναι η κλιμάκωση της δόσης. Σε ορισμένες αναφορές περιπτώσεων, η εφάπαξ δόση του crizotinib έχει αυξηθεί από 250 mg σε 1000 mg στο τυπικό σχήμα. Μερικά έχουν συνδυαστεί με άλλα φάρμακα ενώ αυξάνει το crizotinib στα 600 mg.
Κατά τη χρήση αυξανόμενης δόσης, το αποτέλεσμα έχει βελτιωθεί σε κάποιο βαθμό. Η εξήγηση για αυτό είναι ότι το crizotinib έχει μεγάλη δόση και ο συνδυασμός φαρμάκων βελτιώνει την αποτελεσματικότητα των όγκων αναδιάταξης ALK για άλλα φάρμακα.
Οι τρέχοντες αναστολείς ALK δεύτερης γενιάς σεριτινίμπη, αλεκτινίμπη και μπριγκατινίμπη έχουν μέγιστο αποτελεσματικό ποσοστό 58-70%. Μελέτες έχουν δείξει ότι ορισμένες μεταλλάξεις που κάνουν τους αναστολείς τυροσινοκινάσης δεύτερης γενιάς ανθεκτικούς μπορούν να στοχευθούν από άλλους αναστολείς τυροσινοκινάσης.
Υπάρχουν ενδείξεις ότι η σύντηξη του EML4-ALK σχετίζεται με το Hsp90, το οποίο παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη πολλών τύπων όγκων. Τα κύτταρα NSCLC αναδιάταξης ALK, όπως το ganetespib, το AUY922, η ρετισπαμυκίνη, το IPI-504 και άλλα φάρμακα, μπορούν να προκαλέσουν απόπτωση και υποχώρηση του όγκου μέσω της αποδόμησης της πρωτεΐνης σύντηξης ALK.
Η συνδυαστική θεραπεία του crizotinib συν IPI-504 μπορεί ήδη να επιτύχει ένα πολύ συναρπαστικό αποτέλεσμα υποχώρησης του όγκου. Επιπλέον, τα καρκινικά κύτταρα ανθεκτικά στο crizotinib έδειξαν επίσης παρατεταμένη ευαισθησία στους αναστολείς Hsp90. Επί του παρόντος υπάρχουν σχετικές δοκιμές Φάσης 1 και Φάσης 2.
Για να ξεπεραστεί η αντίσταση του crizotinib, υπάρχουν επίσης σχέδια για κατάντη ή άλλες οδούς ενεργοποίησης. Για παράδειγμα, υπάρχουν σχετικές μελέτες για mTOR, PI3K, IGF-1R, κ.λπ. Η τεχνολογία προσδιορισμού αλληλουχίας επόμενης γενιάς αναμένεται να αναπτύξει άλλες τεχνολογίες κατά των φαρμάκων και περαιτέρω πειράματα κατά των εξαρτώμενων από κυκλίνη κινασών, κινασών σέλας και επιγενετικών ρυθμιστών.
Προσαρμόστε τους αναστολείς ALK για να βελτιώσετε τη διαπερατότητα ή τη δραστηριότητά τους στο ΚΝΣ
Οι αναστολείς ALK δεύτερης γενιάς με μοναδικές ιδιότητες μπορούν να διασχίσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, λύνοντας έτσι επιλεκτικά το πρόβλημα της αύξησης της δόσης εντός του ΚΝΣ. Σε ένα μοντέλο ποντικιού, η διαπερατότητα του X-396 στον εγκέφαλο είναι ισοδύναμη με το crizotinib, το X-396 μπορεί θεωρητικά να φτάσει περισσότερο από τέσσερις φορές τη μισή ανασταλτική συγκέντρωση στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό και η συγκέντρωση του crizotinib στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι το ήμισυ της συγκέντρωσης μισής αναστολής! Η αυξημένη αποτελεσματικότητα του X-396 μπορεί να συνδυαστεί με ιόντα υδρογόνου και αυξημένη ενδοκρανιακή δράση στην ίδια συγκέντρωση όταν συνδυάζεται με ALK.
Το X-396 υποβάλλεται επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές για να αξιολογηθεί εάν είναι κλινικά αποτελεσματικό. Η δομή άλλων φαρμάκων δεύτερης γενιάς είναι παρόμοια με αυτή του X-396 και η αναλογία συγκέντρωσης εγκεφαλονωτιαίου υγρού-πλάσμα των φαρμάκων έχει επίσης αυξηθεί, γεγονός που θα έχει καλύτερη επίδραση στους ενδοκρανιακούς όγκους.
Θεωρητικά, υπάρχουν τρόποι να αυξηθεί η διαπερατότητα του ΚΝΣ μειώνοντας τον μοριακό όγκο, αυξάνοντας τη λιποδιαλυτότητά του και τροποποιώντας το ώστε να αποφευχθεί η δέσμευση με κοινές πρωτεΐνες εκροής στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Το alectinib έχει ισχυρή διαπερατότητα από το ΚΝΣ λόγω της κακής δέσμευσης στη γλυκοπρωτεΐνη P. Ένας άλλος αναστολέας ALK δεύτερης γενιάς PF-06463922 έχει σχεδιαστεί για να αποφεύγει την εκροή του στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και στην επιφάνεια του όγκου και να αυξάνει συγκεκριμένα τη διαπερατότητα στο ΚΝΣ και τον όγκο. Η αρχή είναι
για τη μείωση του μοριακού βάρους, την αύξηση της λιποδιαλυτότητας, Άλλαξε τον αριθμό των δεσμών υδρογόνου.
Ρυθμίστε τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό για να αυξήσετε τη διαπερατότητα
Μια άλλη λύση για την αύξηση της συγκέντρωσης του εγκεφαλονωτιαίου υγρού του φαρμάκου είναι η αύξηση της διαπερατότητας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός έχει παθητικό και ενεργό ρόλο: η γλυκοπρωτεΐνη P είναι ο κύριος παράγοντας που απομακρύνει ενεργά τις ουσίες. Επομένως, μία από τις λύσεις είναι η αναστολή της δέσμευσης της P γλυκοπρωτεΐνης στο φάρμακο.
Στο μοντέλο ποντικιού, η προσθήκη elacridar μπορεί να αυξήσει την ενδοκρανιακή συγκέντρωση του crizotinib έως και 70 φορές μετά από 24 ώρες και η συγκέντρωση στο πλάσμα είναι φυσιολογική, γεγονός που μπορεί να οφείλεται στον κορεσμό της ενδοκρανιακής απορρόφησης. Εφόσον η συνδυασμένη δράση των φαρμάκων είναι καλή, θα πρέπει να ληφθούν υπόψη οι δοκιμές σε ανθρώπους και θα πρέπει να δοθεί προσοχή στη μελέτη σε συνδυασμό με ceritinib και άλλα φάρμακα.
Μια άλλη ερευνητική κατεύθυνση επικεντρώνεται στην αγγειοδραστική κινίνη, όπως η εφαρμογή αναλόγων κινίνης για τη ρύθμιση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού μέσω προσταγλανδινών και νιτρικού οξειδίου. Πειράματα σε ζώα έδειξαν ότι αυτό το σχήμα μπορεί να αυξήσει την πρόσληψη του φαρμάκου στο ΚΝΣ και να αυξήσει τη συνολική επιβίωση. Η αγγειοδραστική κινίνη σε συνδυασμό με αναστολείς ALK μπορεί να αυξήσει το ενδοκρανιακό σώμα και μπορεί να μελετηθεί ποσοτικά μέσω δειγματοληψίας εγκεφαλονωτιαίου υγρού ή κλινικής πρόγνωσης.
Προσαρμογή μικροπεριβάλλοντος όγκου
Ουσιαστικά στοιχεία έχουν δείξει ότι τα μεταστατικά καρκινικά κύτταρα είναι πιο πιθανό να εισβάλουν σε μη φυσιολογικά μικροπεριβάλλοντα όπως τα αιμοφόρα αγγεία, τα λεμφικά αγγεία και η εξωκυτταρική μήτρα. Αυτό το μη φυσιολογικό μικροπεριβάλλον αυξάνει την εξέλιξη του όγκου, τη μετάσταση και την αντίσταση στη θεραπεία, κάτι που είναι ιδιαίτερα σημαντικό για μεταλλάξεις που οδηγούν σε περισσότερες μεταστάσεις.
Μια θεωρία είναι ότι η ομαλοποίηση της φυσιολογικής κατάστασης του υγιούς ιστού μπορεί να βελτιώσει την πρόγνωση του ασθενούς. Ένας από τους κύριους στόχους της ομαλοποίησης είναι η αντιμετώπιση της διαταραγμένης αγγειακής δομής. Η αγγειακή αιμάτωση αυτών των αιμοφόρων αγγείων μειώνεται, γεγονός που μειώνει την επίτευξη του φαρμάκου στον ιστό-στόχο και προκαλεί τοπική υποξία. Η υποξία όχι μόνο αυξάνει την εξέλιξη και τη μετάσταση του όγκου, αλλά είναι επίσης ένα σημάδι της διεισδυτικότητας του όγκου και μειώνει τα αποτελέσματα των θεραπειών που εξαρτώνται από το οξυγόνο, όπως η ακτινοθεραπεία.
Οι αναστολείς VEGF έχουν χρησιμοποιηθεί για τη μείωση της διαταραγμένης αγγειογένεσης και την αποκατάσταση του αγγειακού μικροπεριβάλλοντος. Στο μοντέλο γλοιοβλαστώματος ποντικού, ο αναστολέας VEGF bevacizumab μειώνει την υποξία και ενισχύει το αποτέλεσμα της ακτινοθεραπείας. Αυτός ο τύπος οφέλους μπορεί επίσης να παρατηρηθεί στη θεραπεία κυτταροτοξικότητας όταν τα αιμοφόρα αγγεία έχουν ομαλοποιηθεί, αλλά δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με τον συνδυασμό αναστολέων ALK και VEGF.
Η ALK αναδιατάσσει τον ρόλο της ακτινοθεραπείας μεσεγκέφαλου με ΜΜΚΠ
Η ηλικία των ασθενών με όγκους αναδιάταξης ALK είναι σχετικά χαμηλή, κάτι που είναι ένα από τα βασικά ζητήματα που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά τη θεραπεία των ενδοκρανιακών βλαβών, επειδή πολλοί ασθενείς εξακολουθούν να εργάζονται, έχουν μικρά παιδιά και πρέπει να φροντίζουν τις οικογένειές τους. Αυτό απαιτεί προστασία των γνωστικών λειτουργιών, ιδιαίτερα των σημαντικών γνωστικών λειτουργιών.
Με την ανακάλυψη των αναστολέων ALK, το προσδόκιμο επιβίωσης αυτών των ασθενών έχει υπολογιστεί σε χρόνια και θα πρέπει να δοθεί προτεραιότητα στον μακροχρόνιο έλεγχο με ελάχιστες μακροπρόθεσμες παρενέργειες. Οι ασθενείς με αναδιευθέτητο ΜΜΚΠ ALK έχουν παρατεταμένη επιβίωση ακόμη και αν έχουν εγκεφαλικές μεταστάσεις, γεγονός που αλλάζει τον σκοπό της θεραπείας από απλή ανακουφιστική στη διατήρηση της ποιότητας ζωής και της γνωστικής λειτουργίας των ασθενών.
Λόγω του παρατεταμένου χρόνου επιβίωσης, συνιστάται ιδιαίτερα στους ασθενείς με μικρότερες μεταστάσεις να εξετάσουν το ενδεχόμενο στερεοτακτικής ακτινοχειρουργικής, επειδή το WBRT θα καταστρέψει το σχηματισμό της μνήμης και την ανάκληση πληροφοριών. Ωστόσο, η διάχυτη εγκεφαλική μετάσταση εξακολουθεί να απαιτεί WBRT, η οποία μπορεί να είναι μια ευκαιρία να χρησιμοποιηθεί ο κατεστραμμένος αιματοεγκεφαλικός φραγμός και ταυτόχρονα να εφαρμοστούν στοχευμένα φάρμακα για την αύξηση της συγκέντρωσης του εγκεφαλονωτιαίου υγρού.
Υπάρχουν λίγα δεδομένα για τις παρενέργειες του crizotinib σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία. Επομένως, οι ασθενείς που λαμβάνουν crizotinib για ενδοκρανιακές βλάβες πρέπει να σταματήσουν το φάρμακο για τουλάχιστον 1 ημέρα πριν από την ακτινοθεραπεία. Σε ορισμένους ασθενείς, το crizotinib χρησιμοποιήθηκε ξανά μετά από ακτινοθεραπεία στον εγκέφαλο και διαπιστώθηκε ότι το crizotinib εξακολουθεί να είναι αποτελεσματικό για εξωκρανιακές βλάβες μετά από ακτινοθεραπεία, κάτι που συνάδει επίσης με τη χαμηλή διαπερατότητα του ΚΝΣ των φαρμάκων πριν από την ακτινοθεραπεία.
Μελέτες έχουν αναφέρει ότι οι ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις αναδιάταξης ALK έχουν σημαντικά μεγαλύτερο χρόνο επιβίωσης μετά την ακτινοθεραπεία σε σύγκριση με ασθενείς με άγριου τύπου ALK. Αυτό μπορεί να οφείλεται στην αυξημένη διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και στη μειωμένη έκφραση της P-γλυκοπρωτεΐνης εντός εβδομάδων από την ακτινοθεραπεία. Παρά τον αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών από τη συνδυαστική θεραπεία, είναι ευκολότερο να διεξαχθούν μελέτες συνδυασμένης θεραπείας με λιγότερες παρενέργειες των αναστολέων ALK και η ενισχυμένη διαπερατότητα μετά την ακτινοθεραπεία μπορεί να στοχευτεί ξανά.
Το σημείο που πρέπει να τονιστεί είναι η αλληλουχία στοχευμένης θεραπείας και ακτινοθεραπείας. Διάφορες σχετικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι αναστολείς ALK μπορούν να ωφεληθούν από τη συνεχή εφαρμογή, αλλά δεν υπάρχει σύγκριση διαφορετικών αναστολέων ALK. Μελέτες έχουν δείξει ότι η χρήση του crizotinib μετά από WBRT μπορεί επίσης να βελτιώσει τον έλεγχο των ενδοκρανιακών βλαβών. Συμπερασματικά, τα δεδομένα δείχνουν ότι οι αναστολείς ALK μπορούν να συστηθούν μετά από ακτινοθεραπεία και μπορεί να βελτιώσουν την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου.
Οδηγίες και μελλοντικές κατευθύνσεις
Σε περιπτώσεις προόδου ή εγκεφαλικής μετάστασης, πρέπει να ληφθούν υπόψη διεπιστημονικές συζητήσεις που περιλαμβάνουν ογκολογία, ακτινοθεραπεία, νευροχειρουργική κ.λπ. Το Εθνικό Ολοκληρωμένο Δίκτυο Θεραπείας Καρκίνου συνιστά στους ασθενείς με ασυμπτωματικές εγκεφαλικές μεταστάσεις να πρέπει να χρησιμοποιούν μόνο το crizotinib. Για την εξέλιξη των ενδοκρανιακών βλαβών, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το SRS ή το WBRT όταν υπάρχουν συμπτώματα, ακολουθούμενο από την εφαρμογή αναστολέων ALK. Εάν η βλάβη μπορεί να αντιμετωπιστεί με SRS, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η αποφυγή της ακτινοθεραπείας ολόκληρου του εγκεφάλου, ώστε να μην επηρεαστεί η γνωστική λειτουργία.
Οι κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν ότι το crizotinib ή το ceritinib μπορούν ακόμα να χρησιμοποιηθούν σε ασθενείς με ασυμπτωματική εξέλιξη. Οι αναφορές περιστατικών υποδεικνύουν ότι η διάρκεια της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη ποικίλλει μεταξύ του crizotinib και της ακτινοθεραπείας μετά από ακτινοθεραπεία. Η αποτελεσματικότητα των αναστολέων ALK δεύτερης γενιάς θα πρέπει να ενθαρρύνει τους κλινικούς γιατρούς να χρησιμοποιούν αυτά τα φάρμακα καθώς η νόσος εξελίσσεται για να ενισχύσει την ενδοκρανιακή θεραπεία.
Λόγω της μεγάλης πιθανότητας ενδοκρανιακής υποτροπής κατά την εφαρμογή αναστολέων ALK, απαιτούνται συχνές εξετάσεις μαγνητικής τομογραφίας μετά την ακτινοθεραπεία για την αξιολόγηση της προόδου των μεταστάσεων. Για μεταστάσεις που υποβάλλονται σε θεραπεία με WBRT, συνιστάται η διενέργεια μαγνητικής τομογραφίας κάθε 3 μήνες. Φυσικά, οι ανακατατάξεις της ΑΛΚ θα ωφεληθούν από αυτό.
Εάν η μετάσταση επιδεινωθεί περαιτέρω, ο κλινικός ιατρός θα πρέπει να αλλάξει τον αναστολέα ALK που χρησιμοποιείται και εάν εμφανιστούν συμπτώματα, θα πρέπει να ακτινοβοληθεί εκ νέου. από την άποψη του λόγου κινδύνου-οφέλους, εξακολουθούν να προτιμούν την εκ νέου αντιμετώπιση. Για τις ενδοκρανιακές αλλοιώσεις που έχουν αναδιαταχθεί με ALK, εάν η ακτινοθεραπεία και οι αναστολείς ALK προχωρήσουν, ο συνδυασμός πεμετρεξίδης φαίνεται να είναι η καλύτερη επιλογή.
Η τροποποίηση των στοχευμένων αναστολέων ALK για να ξεπεραστεί η κοινή αντίσταση στα φάρμακα, να ενισχυθεί η διαπερατότητά του στο ΚΝΣ και να βελτιωθεί η δεσμευτική του δύναμη και επίδραση μετά την επίτευξη του στόχου, όλο και περισσότερες έρευνες σχετικά με αυτό. Στο εγγύς μέλλον, η συγκέντρωση αυτών των φαρμάκων στο ΚΝΣ θα είναι υψηλότερη και μπορεί να εφαρμοστεί διαδοχικά όταν εμφανιστεί ενδοκρανιακή φαρμακευτική αντοχή.
Με την αύξηση των διαθέσιμων τεχνικών εξέτασης DNA, οι ασθενείς μπορεί να συμβουλεύονται να επαναλάβουν τις βιοψίες για να αξιολογήσουν τον μηχανισμό της αντοχής στο φάρμακο καθώς προχωρούν, κάτι που θα καθοδηγήσει την κλινική εφαρμογή αναστολέων τυροσινικής κινάσης που είναι πιο αποτελεσματικοί.
Συμπέρασμα
Το ποσοστό εγκεφαλικών μεταστάσεων όλων των καρκίνων αυξάνεται. Ένα από τα προγράμματα για την αύξηση της αποτελεσματικότητας είναι η δημιουργία ενός άρθρου σχετικά με τις γενετικές ανωμαλίες συγκεκριμένων καρκίνων, όπως η αναδιάταξη ALK. Σε ασθενείς w
Με τον καρκίνο του πνεύμονα με αναδιάταξη της ALK, η κριζοτινίμπη έχει αποδειχθεί ανώτερη από την τυπική χημειοθεραπεία, αλλά ο έλεγχος των ενδοκρανιακών βλαβών εξακολουθεί να μην είναι ιδανικός. Αυτό το πρόβλημα και η εμφάνιση μεταλλάξεων που σχετίζονται με τις επιδράσεις του crizotinib, έχουν πυροδοτήσει την εμφάνιση πολλών αντι-ALK παραγόντων δεύτερης γενιάς που δρουν σε διαφορετικές οδούς ή αυξάνουν τη διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.
Στα παρασκευάσματα δεύτερης γενιάς κατά της ALK, όπως το ceritinib, αν και η γλυκοπρωτεΐνη P εξακολουθεί να την αντλεί εν μέρει, έχει δείξει ουσιαστικό έλεγχο των ενδοκρανιακών βλαβών. Η ενδοκρανιακή επίδραση εξαρτάται από την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου και την διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού μπορεί να έχει άλλους ανεξήγητους παράγοντες.
Επειδή τα φάρμακα που στοχεύουν στην ALK είναι σχετικά νέα, υπάρχει ακόμη μικρή έρευνα για το συνδυασμό αυτού του φαρμάκου και ακτινοθεραπείας στην περίπτωση εγκεφαλικών μεταστάσεων, αλλά αυτό είναι επίσης ένα από τα σημαντικά και δυνητικά αποτελεσματικά προγράμματα στη συνδυαστική θεραπεία. Συμπερασματικά, διευκρινίστηκε ότι οι ασθενείς με ΜΜΚΠ αναδιάταξης ALK μπορούν να επιβιώσουν ενεργά περισσότερο μετά την ωφέλεια από τα νέα στοχευμένα φάρμακα.
Όσον αφορά τη γνώση και τη λειτουργία των μεταστατικών βλαβών του ΚΝΣ, απαιτείται περαιτέρω έρευνα για νέες θεραπευτικές επιλογές για την επίλυση των προβλημάτων ποιότητας ζωής και λειτουργικής πρόγνωσης. Υπάρχει επίσης επείγουσα ανάγκη να μελετηθούν οι μηχανισμοί αντοχής στα φάρμακα. Φυσικά, το πρώτο πράγμα που έχει σημασία είναι ότι οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να ενισχύσουν τη μελέτη ασθενών με εγκεφαλική μετάσταση για να διευκρινιστεί ο βέλτιστος χρόνος για την εφαρμογή αναστολέων τυροσινοκινάσης πρώτης και δεύτερης γενιάς σε ασθενείς με ΜΜΚΠ, καθώς και ο βέλτιστος χρόνος για ακτινοθεραπεία εγκεφάλου.
