Καρκίνος στο συκώτι
Ο καρκίνος του ήπατος είναι σήμερα η πέμπτη πιο κοινή αιτία θανάτου από καρκίνο στον κόσμο. Το τρέχον φάρμακο πρώτης γραμμής συστηματικής θεραπείας είναι κυρίως το sorafenib, αλλά συνήθως παρατείνει μόνο τη συνολική επιβίωση των 3 μηνών και έχει σοβαρές παρενέργειες.
Το 2010, η ανοσοθεραπεία ήταν για πρώτη φορά επιτυχής στο μελάνωμα. Έκτοτε, έχει στοχεύσει το ανοσοκατασταλτικό μόριο PD-1, τον προγραμματισμένο κυτταρικό συνδέτη θανάτου 1 (PD-L1) και το κυτταροτοξικό αντιγόνο 4 (CTLA-4) που σχετίζεται με τα λεμφοκύτταρα Τ. Τα μονοκλωνικά αντισώματα έχουν εγκριθεί για καταγραφή το ένα μετά το άλλο, σπάζοντας μέσα από το φρούριο διαφόρων συμπαγών όγκων και φέρνοντας τεράστια οφέλη επιβίωσης σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο, συμπεριλαμβανομένου του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος.
Για παράδειγμα, τα δεδομένα από τους αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου σταδίου Ι / ΙΙ προχωρημένου ηπατοκυτταρικού καρκινώματος δείχνουν ότι το ανθεκτικό ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης για χρήση πρώτης και δεύτερης γραμμής είναι περίπου 20%. Οι κλινικές μελέτες του anti-PD-1 / anti-PD-L1 σε συνδυασμό με άλλα μόρια σημείου ελέγχου βρίσκονται επίσης σε εξέλιξη. Εκτός από τους αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου, άλλες στρατηγικές για τη χρήση του ανοσοποιητικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας κυττάρων ΝΚ κυττάρων ΝΚ και εμβολίων πεπτιδίων κατά αντιγόνων ηπατοκυτταρικού καρκινώματος, έχουν επίσης εισέλθει σε μελέτες φάσης Ι / ΙΙ. Παρακάτω θα εξετάσουμε συστηματικά για όλους.
Αναστολέας ανοσοποιητικού σημείου
PD-1 και PD-L1 / PD-L2
Τα ανοσοποιητικά σημεία ελέγχου είναι μόρια επιφανείας Τ κυττάρων που μπορούν να καταστέλλουν ή να διεγείρουν το ανοσοποιητικό σύστημα. Είναι σημαντικό ότι είναι υπεύθυνοι για τη διατήρηση της ανοχής τους και την πρόληψη περιττών ή υπερβολικών ανοσολογικών αντιδράσεων.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced καρκίνος στο συκώτι που είναι ανθεκτικοί στο NEXAVAR.
On November 9, 2018, the US FDA approved the ανοσοθεραπεία drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Πολλές κλινικές δοκιμές άλλων ανοσοθεραπευτικών αντι-PD-1 / αντι-PD-L1 βρίσκονται σε εξέλιξη. (Keynote-240, NCT02702401 και Keynote-394, NCT03062358) είναι δύο κλινικές δοκιμές φάσης III που συγκρίνουν το keytruda ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για προχωρημένους ασθενείς με HCC με εικονικό φάρμακο.
Επιπλέον, αρκετοί νέοι αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου Tislelizumab (anti-PD-1), camrelizumab (anti-PD-1) και durvalumab (anti-PD-L1) αξιολογούνται επί του παρόντος ως ποσοστά απόκρισης θεραπείας δεύτερης γραμμής.
CTLA-4
Το CTLA-4 είναι ένα ομόλογο CD28 που εκφράζεται σε ενεργοποιημένα Τ κύτταρα. Καταστέλλει την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων ανταγωνιζόμενη το CD7 του συνδέτη Β1-28, το οποίο μεταδίδει ένα ανοσοδιεγερτικό σήμα, και με τη σειρά του παρέχει ένα ανασταλτικό σήμα στα Τ κύτταρα.
Το tremelimumab (tisimumab) είναι το μόνο αντι-CTLA-4 αντίσωμα που έχει δοκιμαστεί ως μονοθεραπεία ή συνδυαστική θεραπεία στη θεραπεία του προχωρημένου HCC. Μια μικρή πιλοτική κλινική δοκιμή 20 ασθενών με βιναιμία με HCC που σχετίζεται με τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) έδειξε ότι όχι μόνο το ποσοστό μερικής ανταπόκρισης της αντικαρκινικής δραστηριότητας ήταν 17.6%, αλλά επίσης έδειξε αντιιική δραστηριότητα και σημαντικό ιικό φορτίο.
Άλλα ανασταλτικά σημεία ελέγχου και σημεία ανοσίας
Εκτός από τα PD-1 / PD-L1 και CTLA-4, υπάρχουν και άλλοι ανασταλτικοί υποδοχείς, συμπεριλαμβανομένων των βλεννογόνων 3 ανοσοσφαιρίνης Τ κυττάρων (TIM-3) και γονιδίου ενεργοποίησης λεμφοκυττάρων 3 (LAG-3). Οι δοκιμές που συνδυάζουν θεραπεία κατά του PD-1 / anti-PD-L1 με φάρμακα που στοχεύουν TIM-3 (NCT03099109) και LAG-3 (NCT03005782 και NCT01968109) βρίσκονται ήδη σε εξέλιξη.
Συνδυασμένη στρατηγική ανοσοθεραπείας για προχωρημένο καρκίνο του ήπατος
Αν και το ποσοστό απόκρισης της θεραπείας ενός παράγοντα με αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου έχει ξεπεράσει κατά πολύ το ποσοστό απόκρισης του sorafenib, αλλά συνολικά είναι ακόμα πολύ χαμηλό (<20%). Επομένως, στην κλινική, συνεχίζουμε να διερευνούμε στρατηγικές για τη μεγιστοποίηση της ανταπόκρισης των ασθενών. Για παράδειγμα, ο συνδυασμός αναστολέων ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου με άλλους αναστολείς σημείων ελέγχου, αναστολείς κινάσης μικρών μορίων, άλλες συστηματικές και τοπικές θεραπείες.
Μια δοκιμή φάσης Ι / ΙΙ του συνδυασμού devarumab (durvalumab) και temlimumab (tremelimumab) για προχωρημένο καρκίνο του ήπατος έδειξε ποσοστό απόκρισης 20% χωρίς σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Αυτή τη στιγμή προσλαμβάνεται μια μελέτη φάσης III (NCT03298451) αυτού του συνδυασμού για θεραπεία πρώτης γραμμής.
Διερευνάται επίσης η συνέργεια μεταξύ των αναστολέων του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου και των τοπικών θεραπειών (συμπεριλαμβανομένης της κατάλυσης, της ακτινοθεραπείας και του διααρτηριακού χημειοεμβολισμού (TACE)). Οι όγκοι με χαμηλό φορτίο μετάλλαξης και λιγότερα νέα αντιγόνα είναι γενικά λιγότερο ανοσογονικοί και δεν έχουν / χαμηλή απόκριση (ή πρωτογενή αντίσταση) στους αναστολείς των σημείων ελέγχου. Η τοπική θεραπεία και η ακτινοθεραπεία προκαλούν φλεγμονή και παράγουν νέα αντιγόνα που απελευθερώνονται στην κυκλοφορία του αίματος. Συνεπώς, ο συνδυασμός αναστολέων σημείων ελέγχου και τοπικής θεραπείας αναμένεται να αυξήσει την ευαισθησία στους αναστολείς σημείων ελέγχου.
Σε μια προκαταρκτική μελέτη 32 ασθενών, το temlimumab (tremelimumab) χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με αφαίρεση ραδιοσυχνοτήτων ή TACE. Μερικές αντιδράσεις παρατηρούνται σε έως και 25% των ασθενών.
Το ιατρικό τμήμα του Παγκόσμιου Ογκολογικού Δικτύου παραθέτει τις τρέχουσες κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας αναστολέα σημείου ελέγχου ανοσοθεραπείας και συνδυαστικής θεραπείας στον παρακάτω πίνακα για αναφορά σας. Όσοι θέλουν να συμμετάσχουν μπορούν να καλέσουν το ιατρικό τμήμα για προκαταρκτική αξιολόγηση.
Θεραπεία ανοσοκυττάρων
ΘΕΡΑΠΕΙΑ CELL-T CELL
Τα Τ κύτταρα που έχουν κατασκευαστεί με χιμαιρικούς υποδοχείς αντιγόνου (CAR) αποκτούν την ικανότητα να αναγνωρίζουν ορισμένα αντιγόνα, κάτι που επιτρέπει σε συγκεκριμένα κύτταρα (συμπεριλαμβανομένων όγκος κύτταρα) προς στόχευση. Η θεραπεία με βάση το CAR-T έχει αντιμετωπίσει με επιτυχία αιματολογικές κακοήθειες θετικές σε CD19, οι οποίες άνοιξαν το δρόμο για την εφαρμογή της σε συμπαγείς όγκους. Στο HCC, το Glypican-3 (GPC3) χρησιμοποιείται πιο συχνά ως στόχος για θεραπεία CAR-T και έχει σημαντική αντικαρκινική δράση τόσο in vitro όσο και in vivo. Δεύτερον, η άλφα-εμβρυοπρωτεΐνη (AFP), η οποία συνήθως υπερεκφράζεται σε HCC, χρησιμοποιείται επίσης ως στόχος και έχει ισχυρή αντικαρκινική απόκριση. Υπάρχουν επί του παρόντος τουλάχιστον 10 κλινικές δοκιμές φάσης Ι/ΙΙ (σχεδόν όλες που διεξάγονται στην Κίνα) για τη μελέτη της εφαρμογής των κυττάρων CAR-T σε προχωρημένο HCC.
Θεραπεία κυττάρων ΝΚ
Το NK (φυσικό δολοφόνο κύτταρο, NK) είναι το ανοσοκύτταρο με το ισχυρότερο αντικαρκινικό αποτέλεσμα. Το πιο ισχυρό μέρος είναι ότι μπορεί άμεσα και γρήγορα να αποξενώσει ξένα σώματα (ιογενείς και βακτηριακές λοιμώξεις) χωρίς τη διαδικασία παρουσίασης αντιγόνου και χωρίς αναφορά άλλων ατόμων. Κύτταρα, καρκινικά κύτταρα, γηραστικά κύτταρα κ.λπ.)
Τα κύτταρα ΝΚ, όπως το "Molecular Patrol", περιπολούν την κυκλοφορία του αίματος. Μόλις βρουν ξένα κύτταρα ή μεταλλαγμένα κύτταρα που έχουν χάσει την αυτο-ταυτοποίησή τους (που ονομάζεται MHC), ο υποδοχέας του ΝΚ κυττάρου στέλνει αμέσως ένα σήμα και ορμά στη μεμβράνη των κυττάρων στόχων. Δηλαδή, τα NK κελιά πρέπει να βρίσκονται στην πρώτη γραμμή της μάχης. Απελευθερώνει τοξικά σωματίδια σε αυτό, διαλύει γρήγορα τα κύτταρα στόχους και αναγκάζει τα καρκινικά κύτταρα να πεθάνουν εντός 5 λεπτών.
Πρέπει να σημειωθεί ότι τα κύτταρα ΝΚ, ως το βασικό μέρος του ανοσοποιητικού συστήματος, είναι τα πιο πολύτιμα έμφυτα ανοσοκύτταρα στο ανθρώπινο σώμα, αλλά είναι πολύ σπάνια στο ανθρώπινο περιφερικό αίμα, αντιπροσωπεύοντας μόνο το 5% -10% των λεμφοκυττάρων. Τα κύτταρα αντιπροσωπεύουν το 30-50% των λεμφοκυττάρων στο ήπαρ του ανθρώπινου ήπατος. Σε σύγκριση με τα κυκλοφορούντα ΝΚ κύτταρα, τα ΝΚ κύτταρα στο ήπαρ έχουν μοναδικά φαινοτυπικά χαρακτηριστικά και λειτουργικά χαρακτηριστικά, δείχνοντας υψηλότερη κυτταροτοξικότητα στα καρκινικά κύτταρα. Κατά την εμφάνιση καρκίνου του ήπατος, μειώνεται το ποσοστό των κυττάρων ΝΚ και η λειτουργία της παραγωγής κυτοκινών (ιντερφερόνης-γ) και της κυτταροτοξικής δραστηριότητας. Ως εκ τούτου, οι θεραπείες που επανενεργοποιούν τα κύτταρα ΝΚ και τα χρησιμοποιούν για την επίθεση όγκων
κακή χημειοανοσοθεραπεία και θετική μεταμόσχευση κυττάρων ΝΚ. Υπάρχουν επί του παρόντος 7 φάσεις I / II κλινικές δοκιμές που διερευνούν την ανοσοθεραπεία με βάση τα ΝΚ κύτταρα σε ασθενείς με HCC, οι περισσότερες από τις οποίες υιοθετούν τη θετική μεταφορά αυτόλογων ή αλλογενών κυττάρων NK.
Εμβόλιο πεπτιδίου
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
Μια προκαταρκτική μελέτη φάσης Ι σε 33 ασθενείς με προχωρημένο HCC χρησιμοποιώντας το εμβόλιο πεπτιδίου GPC3 έδειξε ότι το εμβόλιο ήταν καλά ανεκτό, 1 ασθενής είχε μερική ύφεση (3%) και 19 ασθενείς είχαν σταθερή νόσο στους 2 μήνες (58%). Ενενήντα τοις εκατό των ασθενών ανέπτυξαν κυτταροτοξική απόκριση Τ λεμφοκυττάρων μετά την επαγωγή με ένα ειδικό εμβόλιο GPC3, το οποίο συσχετίστηκε με τη συνολική επιβίωση. Η συνδυαστική χρήση του εμβολίου GPC3 πεπτιδίων και άλλων θεραπειών διερευνάται περαιτέρω.
Λέξεις για ασθενείς με καρκίνο του ήπατος
Έχουμε εισέλθει σε μια νέα εποχή στη θεραπεία του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος, στην οποία οι στρατηγικές που βασίζονται σε αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού θα αποτελέσουν σύντομα τη βάση, είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με άλλους αναστολείς σημείων ελέγχου και αναστολείς κινάσης. Επιπλέον, η νέα έρευνα και ανάπτυξη της Ανοσοθεραπείας έχει επίσης φέρει περισσότερη ελπίδα και επιλογές θεραπείας σε προχωρημένους ασθενείς. Επειδή υπάρχουν πάρα πολλές κλινικές δοκιμές, είναι αδύνατο να τις παρουσιάσουμε μία προς μία σε αυτό το άρθρο.
