Was ist CAR T-Zelltherapie?
CAR T-Zelltherapie, dessen vollständiger Name Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy ist. Hierbei handelt es sich um eine neue Art der Zelltherapie, die bereits seit vielen Jahren eingesetzt wird, jedoch erst in den letzten Jahren verbessert und klinisch eingesetzt wurde. Ähnlich wie bei anderen Immuntherapien besteht das Grundprinzip darin, die eigenen Immunzellen des Patienten zur Beseitigung von Krebszellen zu nutzen. Der Unterschied besteht jedoch darin, dass es sich hierbei um eine Zelltherapie und nicht um ein Medikament handelt.
Prozess der CAR T-Zelltherapie
1: Isolieren Sie Immun-T-Zellen von Krebspatienten.
2: Hinzufügen eines chimären Antikörpers durch Gentechnik, der erkennt Tumor Zellen und aktiviert T-Zellen, um gleichzeitig Tumorzellen abzutöten. T-Zellen verwandeln sich sofort in große CAR-T-Zellen. Es handelt sich nicht mehr um eine gewöhnliche T-Zelle, sondern um eine „terroristische“ T-Zelle mit GPS-Navigation, die bereit ist, Krebszellen zu finden und gleichzeitig Selbstmordanschläge zu starten!
3: In der In-vitro-Kultur wird eine große Anzahl von CAR-T-Zellen vermehrt. Im Allgemeinen benötigt ein Patient Milliarden oder sogar Dutzende Milliarden CAR-T-Zellen (je größer der Körper, desto mehr Zellen sind erforderlich).
4: Die expandierten CAR-T-Zellen werden dem Patienten zurückgegeben.
5: Überwachen Sie die Patienten genau, insbesondere die heftigen Reaktionen des Körpers vor einigen Tagen (der Grund wird später beschrieben), und erledigen Sie die Arbeit.
Verbessern Sie den Zellproduktionsprozess
Die Herstellung universeller CAR-T-Zellen zur Senkung der Produktionskosten ist eine große Herausforderung. Eine mögliche Methode besteht darin, T-Zellen von Spendern zu gewinnen, das HLA-Gen der Zellen auszuschalten und nicht-klassische HLA-Moleküle zu exprimieren, um die durch natürliche Killerzellen vermittelte Zellerkennung und Zelllyse zu verhindern und so ein universelles T-Zellprodukt herzustellen. Darüber hinaus ist es möglicherweise nicht notwendig, das CAR-Gen in die Chromosomen von T-Zellen zu integrieren, da die vorübergehende Expression von mit RNA transfiziertem CAR auch in Tiermodellen funktioniert. Für zusätzliche Sicherheit werden serumfreie Medien empfohlen.
Die FDA hat kürzlich Richtlinienentwürfe für Zell- und Gentherapieprodukte entwickelt und veröffentlicht, von denen einer die Hersteller dazu verpflichtet, die Aktivitätsindikatoren dieser Zellen oder Gentherapieprodukte zu bestimmen. Für genetisch veränderte T-Zellen gibt es viele Faktoren, die mit der Aktivität zusammenhängen können, einschließlich Genträger, Kulturbedingungen, CAR-Struktur, Zelltyp und Anteil des Zelltyps. Derzeit ist der einfachste Indikator für die Aktivität die Anzahl der CAR + -Zellen. Der genaue Zelltyp kann jedoch für die Aktivität gleichermaßen wichtig sein. Beispielsweise kann das Langzeitüberleben von zentralen Speicherzellen, CD8 + -Zellen, ein Indikator für die Aktivität sein. Die meisten Forscher konzentrieren sich derzeit auf T-Zellen aus peripherem Blut. Einige Forscher haben CAR der zweiten Generation verwendet, um natürliche Killerzellen zu transduzieren.
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CAR T-Zelltherapie Vorteile für die Behandlung von hämatologischen Malignitäten
In den letzten fünf Jahren sorgte die hervorragende Wirksamkeit von CAR-T immer wieder für Schlagzeilen einiger Forschungseinrichtungen. Da es viele bekannte Antigenexpressionen auf Blutzellmembranen gibt und es relativ einfach ist, Leukozyten und T-Zellen zu gewinnen, die natürlicherweise in Blutorganen (wie Blut, Knochenmark und Lymphknoten) vorkommen, werden zunächst CAR-T-Zellen zur Behandlung eingesetzt bösartige Leukämie. Erstaunt.
CAR-T-Zellen sind auch die am häufigsten verwendeten klinischen Studien für hämatologische Malignome. Die Ergebnisse dieser klinischen Studien weisen auf mehrere Schlüsselfaktoren hin, die die Wirksamkeit der CAR-T-Zelltherapie beeinflussen können. Obwohl beispielsweise alle Krankheiten CD19 exprimieren können, akute lymphatische Leukämie scheint eine höhere Ansprechrate zu haben als chronische lymphatische Leukämie oder indolente Lymphome. Die Gründe können Patienten mit umfassen Lymphome haben T-Zellen Defekte, Hemmung der Tumormikroumgebung, vorherige Behandlung, Alter des Patienten sowie T-Zell-Aktivität und -Komponenten (wie das Verhältnis von CD4:CD8, der Gehalt an regulatorischen T-Zellen). Die Mikroumgebung des Tumors kann auch die Funktion von CAR-T-Zellen beeinflussen, Tumorzellen aufzulösen. Durch die Analyse von aus Tumorgewebe isolierten CAR-T-Zellen stellten sie fest, dass sie PD-1 exprimieren, sodass die therapeutische Wirkung möglicherweise durch PD-L1 beeinflusst wird. Die Checkpoint-Blockierungstechnologie kann die Lebensfähigkeit von T-Zellen erhöhen. Die Anwendung von Lymphattrition und Injektion von Lymphokinen kann die In-vivo-Expansion und das Überleben importierter T-Zellen unterstützen.
Es ist wichtig, die Schlüsselmerkmale der CAR-T-Zellaktivität zu verstehen. Die Expression von CAR auf der Zelloberfläche ist zweifellos wichtig. Zweitens müssen nach der Transplantation ausreichend CAR-T-Zellen im Blut nachweisbar sein. CAR-T-Zellen können mittels Polymerasekettenreaktion und Durchflusszytometrie nachgewiesen werden. Es ist unklar, welche Mindestdosis an CAR-T-Zellen erforderlich ist, um wirksam zu sein. Wenn CAR-T-Zellen in vivo effektiv vermehrt werden können, kann eine kleine Menge an CAR-T-Zellen immer noch gute Effekte erzielen. Angesichts der Komplexität der Herstellung von CAR-T-Zellen ist es sehr attraktiv, mit einer geringen Zelldosis therapeutische Effekte erzielen zu können. Es besteht kein Zweifel, dass die importierten Zellen ausreichend Zeit überleben müssen. Basierend auf der beobachteten Kinetik der Tumorzellclearance müssen transplantierte Zellen in vivo mindestens mehrere Monate überleben. Wenn CAR-T-Zellen hingegen nur als Übergangstherapie bei einer Knochenmarktransplantation eingesetzt werden, müssen sie möglicherweise nur wenige Wochen haltbar sein. Es gibt keine zufällige klinische Studie, die beweist, dass CAR-T-Zellen eine Knochenmarktransplantation ersetzen können. Aber zumindest Patienten, die für eine Knochenmarktransplantation nicht geeignet sind, können eine CAR-T-Zelltransplantation erhalten.
Zu den Toxizitäten und Nebenwirkungen zählen hauptsächlich das Zytokinfreisetzungssyndrom, das Makrophagenaktivierungssyndrom und Hämophilie Lymphom und B-Zell-Hypoplasie. Zytokinfreisetzungssyndrom geht häufig mit einer hohen IL-6-Sekretion einher und führt zum Makrophagenaktivierungssyndrom. Obwohl eindeutig davon ausgegangen werden kann, dass CAR-T-Zellen Tumorzellen direkt abtöten können, ist nicht völlig klar, welche Zellen eine große Anzahl von Zytokinen produzieren, insbesondere IL-6 (ein Schlüsselfaktor für die toxische Reaktion). Es ist auch unklar, ob eine allgemeine Immunsuppression von Anti-Zytokin-Antikörpern oder Steroidhormonen die Anti-Tumor-Reaktionen beeinflussen kann. IL-6 kann von toten B-Zellen, toten Tumorzellen oder Makrophagen produziert werden, die zur Lyse von Tumorzellen rekrutiert werden. Es ist noch unklar, ob die Schwere des Zytokin-Freisetzungssyndroms oder des Makrophagen-Aktivierungssyndroms mit der Antitumorwirkung zusammenhängt. Zu den relativ seltenen Nebenwirkungen gehören langsame Reaktion, Epilepsie, Aphasie, Veränderungen des Geisteszustands usw. Diese sind reversibel. Das Makrophagenaktivierungssyndrom geht häufig mit neurologischer Toxizität einher. B-Zell-Hypoplasie ist die erwartete Folge von CD-19 gezielte Therapie und kann als Indikator für das Überleben und die Wirksamkeit von CD-19-zielgerichteten CAR-T-Zellen in vivo verwendet werden. B-Zell-Hypoplas
ia kann als ergänzende Behandlung Glycinin injiziert werden. Eine anhaltende B-Zell-Hypoplasie kann auch bei Ersatztherapien zu einem erhöhten Infektionsrisiko führen. B-Zellen können sich erholen, nachdem CAR-T-Zellen im Körper verschwunden sind, sodass Patienten wieder CAR-T-Zellen erhalten können. Da immer mehr Patienten eine CAR-T-Zelltherapie erhalten, sollte sich die klinische Forschung auf die Untersuchung toxischer Reaktionen und ihrer Behandlungsmethoden konzentrieren, einschließlich Zytokinblockade, Steroiden sowie dem optimalen Zeitpunkt und der optimalen Dosis der Immunproteinergänzung.
Aufgrund der signifikanten Toxizität von CAR-T-Zellen haben Forscher auch Strategien ausprobiert, um Suizidgene in Zellen zu integrieren oder die Genexpression auszuschalten. Es ist jedoch immer noch schwierig, das Suizid-Gensystem in alle CAR-T-Zellen zu integrieren, da viele Suizid-Gensysteme immunogen sind (z. B. Herpes-simplex-Virus, das Thymuskinase exprimiert) oder Prodrugs, die Suizid induzieren, intravenös verabreicht werden sollten. Zusätzlich kann das T-Zell-Homing durch die vorübergehende Expression von Chemokinrezeptoren verändert werden, oder die pharmakologische Blockade von Chemokinrezeptoren kann als Strategie zur Verbesserung der Wirksamkeit und Verringerung der Toxizität verwendet werden.
Spannende Perspektiven der CAR-T-Zelltherapie
Es gibt zwei Haupthindernisse bei der Ausweitung der Anwendung von CAR-T-Zellen über bösartige B-Zell-Erkrankungen hinaus: die Suche nach neuen Zielen und die Massenproduktion. Zu den potenziell vielversprechenden Zielen gehört CD30 (zur Behandlung der Hodgkin-Krankheit). Mykose fungoides), leichte Immunglobulin-Gκ-Kette (zur Behandlung von B-Zell-Leukozyten), CD33 und Lewis-Y (akute myeloische Leukämie), CD123 und CD44v6 (akute myeloische Leukämie und Myelom), CD19 (B-Zellen), CD23 und ROR1 ( chronischer lymphatischer Leukämie). Zu den neuen untersuchten Zielen gehören BCMA, CD70, CD74, CD138 und CS1 (siehe Tabelle unten). Derzeit betreiben Pharmaunternehmen, Biotechnologieunternehmen, Universitäten und Genossenschaften Forschung an CAR-T-Zellen. Dies ist eine aufregende Zeit für die Behandlung aller hämatologischen Malignome; Vor zehn Jahren erwarteten nur wenige Menschen, dass die Hoffnung auf die Veränderung von Genen bestehen würde Die Therapie würde durch CAR-T-Zellen zur Behandlung realisiert von hämatologischen Malignomen.
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