Chronische Entzündungen können eine Vielzahl bösartiger Tumoren verursachen, darunter Leberkrebs. Bisher ging man allgemein davon aus, dass Entzündungen Tumorzellen direkt beeinflussen und deren Differenzierung anregen, um sie vor dem Absterben zu schützen. Michael Karin von der University of California, San Diego und andere fanden heraus, dass chronische Hepatitis Leberkrebs stimuliert, indem sie die Immunüberwachung unterdrückt. (Nature. 2017. November 08. doi: 10.1038 / nature24302)
Recently, immunotherapy represented by immune checkpoint inhibitors and adoptive T-cell therapy has achieved great success in Tumor treatment. Prompt the significant effect of activated immune cells to eradicate tumors, but now we have not taken the role of immune surveillance or adaptive immunity in tumorigenesis seriously. This study provides the most powerful and direct evidence to support adaptive immunity to actively prevent Leberkrebs.
Die Forscher verwendeten nicht das traditionelle, durch Genmutationen induzierte Mausmodell, sondern ein Mausmodell, das vom natürlichen Verlauf der nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) abgeleitet war. Dieser Tumor ähnelt eher dem menschlichen Leberkrebs. NASH ist eine chronisch fortschreitende Lebererkrankung, die durch die Ansammlung von Fett in der Leber verursacht wird. Es kann Leberschäden, Fibrose und eine Vielzahl von Genmutationen verursachen, die zu Leberzirrhose, Leberversagen und hepatozellulärem Karzinom führen.
Die Studie ergab, dass NASH-bedingte Genmutationen das Immunsystem, einschließlich zytotoxischer T-Zellen, dazu anregen können, entstehende Tumorzellen zu erkennen und anzugreifen; Allerdings verursacht chronische Hepatitis bei Menschen und Mäusen auch die Anhäufung immunsuppressiver Lymphozyten-IgA+-Zellen.
Im Kampf zweier Immunzellen, IgA+-Zellen und zytotoxischer T-Zellen, gewinnen immunsuppressive Lymphozyten. IgA+-Zellen exprimieren den programmierten Todesliganden 1 (PD-L1) und Interleukin-10 und hemmen direkt hepatotoxische CD8+-T-Lymphozyten durch PD-L1. Nach der Unterdrückung von T-Zellen bilden sich Lebertumoren und wachsen bei Mäusen mit chronischer Hepatitis.
Darüber hinaus entwickelten 15 % der 27 Mäuse, denen antitumorale zytotoxische T-Zellen fehlten, nach 6 Monaten große Lebertumoren, und keine der Mäuse mit zytotoxischen T-Zellen hatte Tumore. Bei Mäusen ohne immunsuppressive Lymphozyten gibt es fast keinen Tumor, was auf das Fehlen von IgA+-Zellen schließen lässt, so dass zytotoxische T-Zellen losgelassen werden können, um die Antitumorwirkung zu vervollständigen.
PD-L1 hat die Wirkung, immunsuppressive Lymphozyten zur Unterdrückung zytotoxischer T-Zellen zu induzieren, was die Schwäche dieses Wirkmechanismus aufdeckt. Als die Forscher Medikamente oder Gentechnik einsetzten, um PD-L1 zu hemmen, wurden IgA+-Zellen aus der Leber eliminiert. Reaktivierte toxische T-Zellen spielen eine Rolle bei der Beseitigung von Tumoren. Dies liefert theoretische Unterstützung für die Blockierung von PD-L1 mit PD-1-Inhibitor-Medikamenten, die eine Rückbildung des Leberkrebses verursachen können. Das erste Mitglied dieser Medikamentenklasse, Nivolumab, wurde kürzlich für die Behandlung des fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinoms zugelassen. Forscher untersuchen, wie IgA+-Zellen in der Leber aggregiert werden, in der Hoffnung, Wege zu finden, die Ansammlung oder Bildung dieser Zellen zu verhindern und neue Ideen für die Prävention oder frühzeitige Behandlung von Leberkrebs zu liefern.
Nivolumab (Nivolumab, Opdivo) von Bristol-Myers Squibb wurde im September dieses Jahres von der US-amerikanischen FDA für Patienten mit hepatozellulärem Karzinom nach Sorafenib-Behandlung zugelassen und war damit das erste und einzige von der FDA in dieser Indikation zugelassene Antitumor-Immunmedikament.
Derzeit werden PD-1-Inhibitoren eingesetzt, darunter Pembrolizumab (Keytruda), Durvalumab (Imfinzi) von AstraZeneca, BGB-A317 von BeiGene, SHR-1210 von Hengrui usw. Klinische Studien zur Behandlung von Leberkrebs sind im Gange.
