Was Sie gegen die Arzneimittelresistenz von Medikamenten gegen nichtkleinzelligen Lungenkrebs tun können, erfahren Sie hier
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced nicht-kleinzelligem Lungenkrebs in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1. Warum ist eine gezielte Therapie bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs resistent?
Gezielte Arzneimittelresistenzen werden üblicherweise in Primärresistenz und Sekundärresistenz unterteilt.
1. Primäre Arzneimittelresistenz: bezieht sich auf die eigenen EGFR-Zielmutationen des Patienten, aber aufgrund des natürlichen Vorhandenseins von KRAS-Genmutationen sind Gefitinib- und Erlotinib-Hydrochlorid-Tabletten sowie andere zielgerichtete Arzneimittel nicht wirksam. Nach 3-monatiger Anwendung tritt eine Arzneimittelresistenz auf.
2. Sekundäre Arzneimittelresistenz: In the course of targeted drug treatment, because the target signal pathway continues to be inhibited by drugs, the Tumor produces other gene mutations in order to escape the drug, inhibiting the therapeutic effect of the targeted drug on the EGFR target, thereby Lead to drug resistance. The effective time of medication is usually more than 3 months.
2. Arzneimittelresistenzmechanismus der gezielten Therapie bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs
There are currently three specific mechanisms for non-small cell Lungenkrebs drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3. Wie lässt sich beurteilen, ob Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs eine Arzneimittelresistenz haben?
1. Wenn das Medikament resistent ist, kann das gezielte Medikament das Wachstum des Tumors normalerweise nicht kontrollieren, was dazu führt, dass der Tumor weit entfernt wächst oder metastasiert. Zu diesem Zeitpunkt weist der Patient bestimmte Symptome auf, z. B. vorher keinen Husten, aber kürzlich begonnener Husten oder nach einer Hirnmetastasierung. Der Patient leidet unter Schwindel, Kopfschmerzen und Erbrechen ohne Ursache, und bei Patienten mit Knochenmetastasen treten Schmerzen, Nervenkompression usw. auf andere Symptome. Zu diesem Zeitpunkt muss der Patient wachsam sein.
2. Für Patienten, die möglicherweise eine Arzneimittelresistenz entwickeln, ist es am besten, zur regelmäßigen Untersuchung ins Krankenhaus zu gehen. Bestimmen Sie anhand von Tumormarkern und einer bildgebenden Untersuchung, ob das Zielmedikament resistent ist.
4. Nachdem der Patient eine Arzneimittelresistenz entwickelt hat, empfiehlt der Arzt normalerweise eine zweite Biopsie. Was bedeutet das?
Im Allgemeinen sollten sich alle Patienten mit Lungenkrebs, die EGFR-TRI-Medikamente einnehmen und bei denen es zu einem Fortschreiten der Erkrankung kommt, einer zweiten Biopsie unterziehen.
1. Löschen Sie die pathologische Diagnose erneut, um festzustellen, ob es sich um einen neuen Primärkrebs oder ein Krebsrezidiv handelt.
2. Führen Sie den zweiten Gentest durch, um festzustellen, ob es sich erneut um eine durch die Mutation des Gens verursachte Arzneimittelresistenz handelt, und um festzustellen, ob es einen neuen gezielten Behandlungsplan gibt.
Durch die zweite Biopsie kann das Fortschreiten der Krankheit umgehend erkannt, Mechanismen der Arzneimittelresistenz aufgedeckt und geeignete Nachbehandlungspläne formuliert werden. Die zweite Biopsie wird hauptsächlich in Gewebebiopsie und Flüssigbiopsie unterteilt. Die Gewebebiopsie wird hauptsächlich in Thorakotomiebiopsie, Bronchoskopiebiopsie und perkutane Lungenbiopsie unterteilt. Für Patienten, die kein Tumorgewebe erhalten können, kann die Flüssigbiopsie auf Basis der Blut-NGS-Gensequenzierungstechnologie ausgewählt werden, um weitere Behandlungsmöglichkeiten zu erhalten.
5. Was soll ich tun, wenn nach der gezielten TKI-Therapie der ersten Generation bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs eine Arzneimittelresistenz auftritt?
Zur ersten Generation des EGFR-TKI gehören Gefitinib, Erlotinib und Icotinib.
Gemäß den NCCN-Richtlinien wird ein T790M-Mutationstest erstmals nach der ersten Generation der EGFR-TKI-Resistenz empfohlen. Je nachdem, ob der Patient Symptome hat, ob eine Hirnmetastasierung vorliegt, ob eine lokale Progression oder eine multiple Progression vorliegt, werden unterschiedliche Strategien angewendet.
1. Für Patienten mit positivem T790M: die Die erste Empfehlung ist die Behandlung mit Osimertinib, die Fortsetzung der TKI-Behandlung bei Patienten mit langsamer Progression und die lokale Behandlung bei Patienten mit lokaler Progression, einschließlich Strahlentherapie bei Hirnmetastasen, lokaler Strahlentherapie bei einzelnen Läsionen und der Einnahme einer Chemotherapie bei Patienten mit ausgedehnter Progression.
2. Für T790M-negative Patienten: Chemotherapie kann gegeben werden, oder Immuntherapie may be selected based on the PD-L1 expression of the patient.
3. Für Patienten, die nach Arzneimittelresistenz asymptomatisch sind: Eine lokale Behandlung kann für eine Generation von TKI-Behandlungen durchgeführt oder fortgeführt werden. Bei Patienten mit lediglich Hirnmetastasen kann eine lokale Behandlung in Betracht gezogen werden und weiterhin die erste Generation von EGFR-TKI verwendet werden.
6. Wie lange dauert es nach der Einnahme von Osimertinib, bis sich eine Arzneimittelresistenz entwickelt?
Osimertinib ist das EGFR-TKI-zielgerichtete Medikament der dritten Generation mit einer durchschnittlichen Arzneimittelresistenzdauer von etwa 11 Monaten. Bei klinischen Anwendungen entwickeln viele Patienten jedoch auch zwei oder drei Jahre nach der Einnahme von Osimertinib Resistenzmutationen, sodass die spezifische Situation der Oxitinib-Resistenzzeit von Person zu Person unterschiedlich ist.
7. Was ist der Arzneimittelresistenzmechanismus von Osimertinib?
Der Arzneimittelresistenzmechanismus von Osimertinib ist sehr kompliziert und umfasst C797S-Mutation, MET-Amplifikation / RET-Umlagerung / ROS-1-Umlagerung, HER-2-Amplifikation, BRAF-Mutation, RAS-Mutation, FGFR1-Mutation, Umwandlung in kleinzelligen Lungenkrebs. Es gibt keine genetischen Mutationen usw. und die anschließenden Arzneimitteltherapien für verschiedene Arzneimittelresistenzmechanismen sind unterschiedlich.
1. Nochmals EGFR-Genmutationen: EGFR796- und 797-Mutationen machten 24.7 % aus, EGFR 792-Mutationen machten 10.8 % aus, EGFR 718- und 719-Mutationen machten 9.7 % des EGFR-Gens aus, reresistente Mutationen machten 45 % aller Patienten aus, fast die Hälfte des Landes.
2. Andere Genmutationen: einschließlich PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS usw. Eine Vielzahl häufiger und ungewöhnlicher Lungenkrebs-Treibergene sind beteiligt und sind stärker verstreut.
3. In kleinzelligen Lungenkrebs umgewandelt.
8. Was ist nach einer gezielten Oxitinib-Therapie gegen Arzneimittelresistenz zu tun?
Für verschiedene Resistenzgene lautet die Ausgangslösung wie folgt:
1. Im Falle einer Dreifachmutation (C797S / T790M / 19-del) ist die Wirkung der Auswahl von Bugatinib besser als die von Osimertinib / Gefitinib, und die Wirkung wird durch die räumliche Lage von C797S und T790M nicht beeinflusst. (1) Bugatinib kann in Kombination mit der Anti-EGFR-Klasse (Cetuximab/Panitumumab) die therapeutische Wirkung von Dreifachmutationen verstärken, und die Kombination zweier Medikamente kann einen synergistischen Effekt erzielen; (2) Bugatinib in Kombination mit Selumetinib (Simetinib) kann möglicherweise die durch die C797S-Mutation verursachte Resistenz von Osimertinib überwinden.
2. Für die Trans-Anordnung von EGFR C797S sollten zielgerichtete Medikamente der ersten Generation in Kombination mit zielgerichteten Medikamenten der dritten Generation in Betracht gezogen werden, wie z. B. Osimertinib in Kombination mit Gefitinib/Erlotinib. Für die cis-Ausrichtung können Sie
Wählen Sie Bugatinib + VEGF-spezifische Medikamente.
3. Liegt nur eine C79CS-Mutation vor, können Sie einen EGFR-Inhibitor der ersten Generation wie Gefitinib, Erlotinib oder Icotinib verwenden.
4. Die MET-Amplifikation lässt darauf schließen, dass Osimertinib mit MET-Inhibitoren (Camatinib, Crizotinib, Savolitinib usw.) kombiniert wird. BRAF-Mutationen legen nahe, dass Osimertinib mit BRAF-Inhibitoren (Dalafinib + Trametinib) kombiniert wird. Die RET-Mutation deutete darauf hin, dass Osimertinib mit Kabotinib kombiniert wurde, und natürlich besser ist Osimertinib in Kombination mit BLU-667.
Es wird empfohlen, nach einer Oxetinib-Resistenz erneut einen Gentest durchzuführen und das geeignete gezielte Medikament entsprechend dem Mutationsziel auszuwählen, um die Behandlung besser zu unterstützen. Für die Kombinationstherapie gezielter Medikamente konsultieren Sie am besten einen Facharzt.
9. Nebenwirkungen von Medikamenten, die auf nicht-kleinzelligen Lungenkrebs abzielen
Das Ziel molekularer zielgerichteter Medikamente ist klar, aber das bedeutet nicht, dass keine klinischen Nebenwirkungen auftreten. Die Nebenwirkungen zielgerichteter Medikamente wie Durchfall, Proteinurie, Bluthochdruck, akneähnlicher Ausschlag und Herzerkrankungen sind allgemein bekannt. Obwohl zielgerichtete Arzneimittel weniger wirksam sind als herkömmliche zytotoxische Arzneimittel, sind sie dennoch nicht zu unterschätzen. Einige seltene Nebenwirkungen sind aufgrund der klinischen Diagnose oft schwer zu diagnostizieren und führen häufig zu schwerwiegenden Folgen.
Beispielsweise kann die Behandlung mit Erlotinib zu einem asymptomatischen Anstieg der Lebertransaminasen führen, und gastrointestinale Blutungen werden selten berichtet, während Gefitinib eine niedermolekulare, gezielte Anti-EGFR-Therapie ist, deren Metabolismus jedoch hauptsächlich über die Leber erfolgt. Ungefähr 4 % werden in Form von Prototypen über die Nieren ausgeschieden und Metaboliten, und klinisch anfällig für akutes Nierenversagen, das sich nach Absetzen des Arzneimittels bessert. Bei einer gezielten medikamentösen Therapie sollten schwere und sogar tödliche Nebenwirkungen möglichst vermieden werden. Die Nebenwirkungen beeinträchtigen das Vertrauen des Patienten in die Behandlung. Schwerwiegende Nebenwirkungen können den Behandlungsprozess unterbrechen.
