Eine Studie über chimäre Antigenrezeptor-T-Lymphozyten (CAR-T) bei der Behandlung von rezidiviertem und refraktärem Non-Hodgkin-Lymphom

Detaillierte Beschreibung:

Dies ist eine monozentrische, einarmige, offene Studie. Nach Erfüllung der Eignungskriterien und Aufnahme in die Studie werden die Patienten einer Leukapherese zur Entnahme autologer Lymphozyten unterzogen. Sobald die Zellen hergestellt wurden, werden die Patienten an 1-2 aufeinanderfolgenden Tagen mit einer lymphodepletierenden Chemotherapie mit Cyclophosphamid und Fludarabin fortgeführt, gefolgt von der Infusion von CAR-T-Zellen mit einer Zieldosis von 3-10 × 105 Zellen/kg.

Eigenschaften

Einschlusskriterien:

1. CD19-positiv Non-Hodgkin-Lymphom bestätigt durch Zytologie oder Histologie gemäß WHO2016-Kriterien:
   1. Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom: einschließlich nicht näher bezeichneter (DLBCL, NOS), chronischer entzündungsbedingter DLBCL, primär kutaner DLBCL (Beintyp), EBV-positiver DLBCL (NOS); und hochgradiges B-Zell-Lymphom (einschließlich hochgradigem B-Zell-Lymphom, NOS und hochgradigem B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen); und primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom; und T-Zell-reiches Histiozytose-B-Zell-Lymphom; und transformiertes DLBCL (wie follikuläres Lymphom, chronische lymphatische Leukämie/transformiertes DLBCL mit kleinem B-lymphozytischem Lymphom); Patienten mit den oben genannten Tumor Typen wurden mindestens mit Erst- und Zweitlinienmedikamenten behandelt und haben eine stabile Krankheit für ≤ 12 Monate oder wenn die Krankheitsprogression nach der Wirksamkeit am besten ist; oder Krankheitsprogression oder Rückfall nach autologer Stammzelltransplantation ≤ 12 Monate;
   2. Gemäß WHO2016-Kriterien bestätigte Zytologie oder Histologie CD19-positiv: Follikelzelle Lymphom. Patienten mit diesem Tumortyp haben mindestens eine Drittlinientherapie erhalten und innerhalb von 2 Jahren oder länger nach der Drittlinientherapie ist ein erneutes Auftreten oder Fortschreiten der Erkrankung aufgetreten. Derzeit in Krankheitsprogression, stabiler Erkrankung oder teilweiser Remission;
   3. Laut WHO2016-Standardzytologie oder -Histologie bestätigtes CD19-Positiv: Mantelzell-Lymphom. Solche Patienten wurden nach mindestens einer Drei-Linien-Behandlung nicht geheilt oder erleiden keinen Rückfall und sind für eine Stammzelltransplantation oder einen Rückfall nach einer Stammzelltransplantation nicht geeignet;
2. Alter ≥ 18 Jahre (einschließlich Schwelle);
3. Gemäss den Lugano-Kriterien in der Version 2014 liegt als Bewertungsgrundlage mindestens eine zweidimensional messbare Läsion vor: bei intranodalen Läsionen ist sie definiert als: langer Durchmesser > 1.5 cm; bei extranodalen Läsionen sollte der lange Durchmesser >1.0 cm betragen;
4. Aktivitätsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group ECOG-Score 0-2;
5. Der für die Sammlung erforderliche venöse Zugang kann eingerichtet werden, und es werden genügend Zellen durch nichtmobilisierte Apherese für die Produktion von CAR-T-Zellen gesammelt;
6. Leber- und Nierenfunktion, Herz-Lungen-Funktion erfüllen folgende Anforderungen:
   • Serum-Kreatinin ≤ 2.0 × ULN;
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 % und kein offensichtlicher Perikarderguss, kein auffälliges EKG;
   • Blutsauerstoffsättigung ≥92 % im sauerstofffreien Zustand;
   • Gesamtbilirubin im Blut ≤ 2.0 × ULN (außer ohne klinische Bedeutung);
   • ALT und AST ≤ 3.0 × ULN (mit Lebertumorinfiltration ≤ 5.0 × ULN);
7. In der Lage sein, die Einverständniserklärung zu verstehen und freiwillig zu unterschreiben.

Ausschlusskriterien:

1. Vor dem Screening eine CAR-T-Therapie oder eine andere genmodifizierte Zelltherapie erhalten;
2. Erhaltene Antitumortherapie (außer systemische Immuncheckpoint-Hemmung oder Stimulationstherapie) innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor dem Screening. Für die Aufnahme sind 3 Halbwertszeiten erforderlich (z. B. Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, OX40-Rezeptoragonist, 4-1BB-Rezeptoragonist usw.);
3. Diejenigen, die innerhalb von 12 Wochen vor der Apherese eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten haben oder die zuvor eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) erhalten haben, oder diejenigen, die eine solide Organtransplantation haben; Immunsuppression ist innerhalb von 2 Wochen vor Apherese erforderlich GvHD Grad 2 und höher des Medikaments;
4. Patienten mit Beteiligung des atrialen oder ventrikulären Lymphoms oder einer dringenden Behandlung aufgrund einer Tumormasse wie Darmverschluss oder Gefäßkompression;
5. innerhalb von 6 Wochen vor Ausheilung der Lepra mit attenuiertem Lebendimpfstoff geimpft wurden;
6. Zerebrovaskulärer Unfall oder Epilepsie trat innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung des ICF auf;
7. Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Herzbypass oder Stent, instabiler Angina pectoris oder anderer klinisch signifikanter Herzerkrankung innerhalb von 12 Monaten vor Unterzeichnung des ICF;
8. Aktive oder unkontrollierte Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes), außer solchen, die keine systemische Behandlung erfordern;
9. Andere bösartige Tumoren als Non-Hodgkin-Lymphom innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Zervixkarzinom in situ, Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, lokalisiertem Prostatakrebs nach radikaler Resektion, Duktaler KarzinusOma in situ;
10. Unkontrollierbare Infektion innerhalb von 1 Woche vor dem Screening;
11. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) positiv und peripherer Blut-Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Titer-Nachweis ist größer als der normale Referenzbereich; oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper positiv und peripherer Blut-C-Hepatitis-Virus (HCV)-RNA-Titertest ist größer als der normale Referenzbereich; oder Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Antikörper positiv; oder Syphilis-Test positiv; Cytomegalovirus (CMV)-DNA-Test positiv;
12. Frauen, die schwanger sind oder stillen; oder Frauen im gebärfähigen Alter, die während des Screening-Zeitraums einen positiven Schwangerschaftstest haben; oder männliche oder weibliche Patienten, die ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 1 Jahr nach Erhalt der CAR-T-Zellinfusion nicht bereit sind, Verhütungsmittel anzuwenden;
13. Andere Forscher halten es für unangemessen, an der Studie teilzunehmen.