2022. März: Blutgefäße sollen sich wie Bäume verhalten und Sauerstoff in das Gewebe pumpen, damit es gedeihen und Immunzellen Infektionen beseitigen können. Der Wald hingegen kann bei Tumoren schief gehen. Gefäße dehnen sich schnell aus und wölben sich in scharfen Winkeln, was die Unterscheidung zwischen Venen und Arterien erschwert. Es ähnelt eher einem knorrigen Wurzelboden als einem Wald. Ein Arzt beschrieb es als „ein chaotisches Labyrinth“.
Chaos ist eine Tugend für Krebs. Dieser knorrige Wurzelboden schützt solide Tumore vor Immunzellen und hat die größten Bemühungen der Arzneimittelwissenschaftler in den letzten Jahren zunichte gemacht, Medikamente zu entwickeln, die das Immunsystem stimulieren und es auf die Tumore lenken würden.
Forscher der University of Pennsylvania hingegen glauben, ein Heilmittel entdeckt zu haben, ein Mittel, um die Blutarterien neu zu formen. Experten glauben, dass es, wenn es funktioniert, den Weg für CAR-T-Behandlungen ebnen könnte, die auf solide Tumore abzielen, und die Wirksamkeit traditionellerer Techniken wie Bestrahlung und Chemotherapie verbessern könnte.
„Es ist eine ziemlich innovative und möglicherweise wesentliche Strategie“, sagte Patrick Wen, ein Neuroonkologe von Dana-Farber, der nicht an der Studie beteiligt war. „Sie haben hervorragende Arbeit geleistet. Dies ist ein neuartiger Ansatz zur Verbesserung Immuntherapie.“
Avastin, ein Anti-VEGF-Antikörper, der zum Kassenschlager wurde, hat es durchweg versäumt, das Überleben bei einer Vielzahl von Krebsarten zu verlängern.
Wissenschaftler müssten tiefer in das Thema einsteigen. Fan zeigte in zwei 2018 veröffentlichten Publikationen, dass ein Prozess namens „Endothelial Cell Transformation“ Teil des Problems ist. Die Zellen, die die Blutarterien um den Tumor herum auskleiden, entwickeln stammzellähnliche Eigenschaften, die es ihnen ermöglichen, sich gleichzeitig zu vermehren und auszudehnen gelten als Stammzellen.
Fan sagte gegenüber Endpoints: „Es gibt eine genetische Neuprogrammierung.“ „Sie werden viel aggressiver.“
Aber wie kam es zu dieser Umprogrammierung? Fan argumentierte, dass er, wenn er den Weg festhalten könnte, eine Technik entwickeln könnte, um ihn zu blockieren. Er begann damit, Kinasen auszuschalten, die zelluläre Motoren sind, die eine epigenetische Veränderung oder „Umprogrammierung“ in Endothelzellen fördern können, die von Patienten mit Glioblastom, einer Art aggressivem Hirntumor, isoliert wurden. Von 518 konnten 35 die Metamorphose vermeiden, wobei PAK4 außergewöhnlich gut abschneidet.
Als nächstes brachten die Forscher Tumore in Mäuse ein, von denen einige PAK4 hatten und andere denen die Kinase genetisch entfernt worden war: 80 % der PAK4-defizienten Mäuse lebten 60 Tage, während alle Wildtyp-Mäuse nach 40 Tagen starben. Laut Fans Studie drangen T-Zellen bei PAK4-defizienten Mäusen leichter in Tumore ein.
Es war eine glückliche Entdeckung: Vor einem Jahrzehnt, als Kinase-Inhibitoren in Mode waren, hatten Pharmaunternehmen viele PAK-Inhibitoren entwickelt. Viele waren aufgegeben worden, aber Karyopharm war kürzlich mit einem PAK4-Hemmer in die Phase I eingetreten.
Um herauszufinden, ob Arzneimittelentwickler von dieser Entdeckung profitieren könnten, verwendeten Fan und seine Kollegen T-Zellen von Mäusen und erstellten ein CAR-T Behandlung zur Bekämpfung von Krebserkrankungen.
Den Mäusen wurden drei verschiedene Regime verabreicht. Da die CAR-T-Therapie den Tumor nicht durch die Arterien erreichen konnte, war sie nicht in der Lage, den Tumor selbst zu verkleinern. Das Karyopharm-Medikament allein hatte keine Wirkung. Nach fünf Tagen konnten sie die Tumorgröße jedoch um 80 % verkleinern. Die Ergebnisse wurden diese Woche in Nature Cancer veröffentlicht.
Fan bemerkte: „Das ist ein wirklich augenöffnendes Ergebnis.“ „Ich glaube, wir werden Zeuge von etwas ganz Außergewöhnlichem.“
Dies gilt natürlich nur für Mäuse, aber Fan hat bereits erhebliche Beweise für die Beteiligung von PAK4 an Krebs gefunden. Während Fan noch an seinem Experiment arbeitete, wurde im Dezember eine Veröffentlichung des UCLA-Teams von Antoni Ribas in Nature Cancer veröffentlicht, die zeigt, dass PAK4-Inhibitoren T-Zellen helfen können, verschiedene solide Tumore zu infiltrieren. Sie zeigten an Mäusen, dass der gleiche Karyopharm-Inhibitor die Wirkung von PD-1-Inhibitoren verstärken könnte, wodurch aktivierte T-Zellen Tumore effektiver erreichen können.
